先思考 再评论 深入理解ACTION临床意义
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中国医学论坛报
为推广ACTION研究成果，国内ACTION研究城市巡回推广活动从9月中旬拉开帷幕，各地专家聚集一堂，畅谈ACTION研究带来的临床意义。张维忠教授在上海、杭州等地对ACTION研究结果进行了解说和点评。张教授指出，ACTION研究结果在很多方面都可能引起认识上的混淆，希望能够通过不断的学术交流得以澄清。会上，诸骏仁教授还专门针对曾经有过的CCB争论进行了回顾。
透过现象看本质
从临床试验到临床实践的思考
毫无疑问，ACTION研究是一项重要的临床试验，这在ESC会议上已达成共识。但是，对于ACTION研究结果，各方理解不同，观点各异。有人认为硝苯地平控释片的疗效等同于安慰剂，有人认为这一结果对钙通道阻滞剂(CCB)意义重大。这完全是正常的学术争论，可以推动医学发展，迸发出思想的火花。然而，对临床试验的认识，不能仅满足于试验结果，而且要分析结果背后的原因，并指导临床用药。?
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ACTION研究的临床贡献
一、确立了硝苯地平控释片的安全性
CCB的安全性争议是一个世界性问题，不仅引起学术界，而且引起社会的广泛关注。以Furberg为首的针对CCB所做的荟萃分析、病例对照研究都直指CCB的安全性，认为短效CCB可以增加心梗的危险性，随后这一观点波及到了长效CCB，认为所有长效CCB都是有害的，在社会上引起了极大震动。可见，安全性对CCB至关重要，是CCB治疗得以立足的根本。
由于这一众所周知的安全性风波，使得ACTION试验设计了双终点(primary endpoint)：有效性终点和安全性终点，这是任何其他试验所不具有的独特设计，为决策长效CCB能否作为抗心绞痛药物提供依据。
最终，ACTION研究有利地证实了硝苯地平控释片在冠心病患者中具有卓越的安全性，可以安全地用于稳定型心绞痛患者，从而成为抗心绞痛药物的重要组成部分，并可用于某些难治的顽固型心绞痛或特殊类型心绞痛。
, 百拇医药
二、确立了硝苯地平控释片在抗心绞痛药物中的治疗地位
稳定型心绞痛是冠心病患者最常见的临床表现，不仅明显影响患者的生活和工作能力，而且有高度发生各种心脑血管病的危险。目前冠心病的治疗方法是缓解症状(抗心绞痛药物)和改善病变进程。硝酸酯类、β阻滞剂和CCB是最重要的3类抗心绞痛药物。硝酸酯类目前尚无改善疾病预后的临床证据；β阻滞剂的作用主要是减慢心率、降低心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量，临床上常将二者合用作为基础抗心绞痛药物。
CCB是很重要的一类抗心绞痛药物，其抗心绞痛机制主要体现在对微循环的作用，而ACTION研究不仅证实了长效CCB能安全地用于冠心病患者，还显示长效CCB具有改善疾病预后的作用。与最佳基础治疗+安慰剂组相比，硝苯地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗的发生率达11%。
有人认为CABG和冠脉造影等是一种医疗行为，不能用来评价病情，但现有指南已严格定义介入治疗的适应证。而且，出于道德准则，ACTION研究亦严格定义了干预治疗的指证，即仅在病情进展、心绞痛发作频繁或病情发生变化时才选择使用，而不是为了科研需要，所以这些指标能够反映病变进展的情况，也是硝苯地平控释片对冠心病预后有效的证据之一。
, 百拇医药
ACTION研究结果为长效CCB在抗心绞痛治疗中的应用提供了可靠证据，特别是对微血管性痉挛和冠状动脉供血不足而引起侧支循环血流减少的心肌缺血非常有利。
三、为血压升高的冠心病患者带来更大益处
ACTION研究的亚组分析显示，血压升高的冠心病患者一级终点事件改善更明显。冠心病合并高血压患者在临床上非常常见，约1/2或2/3冠心病患者合并高血压。在中国，高血压是冠心病的主要危险因素之一，高血压可导致左心室肥厚、动脉粥样硬化，还可引起微血管病变(MVD)。而CCB对这三方面都有作用，因此合并高血压的冠心病患者能从长效CCB的治疗中更多受益，在这些患者中应用硝苯地平控释片是合理选择。
思考与解读
一、为何ACTION研究的一级终点未达统计学显著性？
, 百拇医药 ACTION研究结果公布后，引起了国内外学者的广泛关注。有文章将HOPE、EUROPA与ACTION进行比较，认为HOPE与EUROPA研究的一级终点都得出了有利于ACEI的结果，而ACTION研究却是中性的，因此，得出了CCB不如ACEI的结论。但仔细比较之后会发现， 3项临床试验的入选人群不同，合并用药和介入治疗的情况也不同，所以表面数字的简单比较不能说明任何问题。
在三项研究中，ACTION试验的β阻滞剂、他汀类的使用比例最高，安慰剂组血管重建术(包括PCI和CABG)的比例在ACTION研究中也是最高的。而比较三者安慰剂组心血管死亡率和心肌梗死发生率后发现，ACTION试验由于干预治疗的广泛开展，使得安慰剂组心血管事件发生率明显减少(表1)，表明随着基础治疗的进步和介入治疗的干预，终点事件的发生越来越少。
研究者根据4S(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)研究人群的事件发生率，估计ACTION研究需要多大样本量才能获得统计学意义的终点事件数。但是，由于所有患者都接受了最佳冠心病治疗，而且很多患者接受了介入治疗，所以ACTION研究的样本量不足以使一级终点达统计学显著性。
, 百拇医药
每一项临床试验的结果都受各种因素的影响，简单比较是没有意义的。而且，各种药物的适应证和禁忌证各不相同，临床上需要更多的药物治疗选择，例如，常见的高血压合并肾动脉狭窄就不适合应用ACEI。
二、ACTION研究中患者的血压平均下降6/3 mmHg，其原因与临床启示是什么？
不同类型、不同剂型的降压药物具有不同的降压效果，CCB类药物量效关系呈线性递增。在ACTION研究中，除非不能耐受，治疗组所有患者均给予大剂量(60 mg)硝苯地平控释片，故血压降幅较大。
降压治疗预防事件的益处来自于血压降低本身，但不能说血压降低就一定能带来益处，血压降低也有可能存在风险，尤其是老年人和有心脑血管危险因素的人群，所以不能完全照搬ACTION试验中的用药方法，应该注意剂量的个体化，在临床实践中不仅要注重心绞痛症状的改善，还要注意患者血压水平的改变。
, 百拇医药
三、为何ACTION研究中血压下降应获得的益处未在总体研究人群中表现出来？
流行病学调查显示，收缩压与冠心病死亡率之间呈线性关系，且收缩压越高，降压后的获益越多，收缩压降至115 mmHg时尚无不良后果。但舒张压与心血管病危险性的关系较为复杂，舒张压降得过低时，很可能由于影响了冠脉灌注而导致心血管事件的增多，即所谓的J型曲线，特别是老年人、合并冠脉事件及脉压比较大的患者(尤其是舒张压不超过90 mmHg而单纯收缩压升高)更易表现为J型曲线。
舒张压降至多少为安全？根据2001年发表在美国内科学年报上的荟萃分析，老年人舒张压的J点为65 mmHg。INVEST试验分析了上万例冠心病患者的资料，认为舒张压的J点为70 mmHg，低于70 mmHg则心血管危险增加，因此，降压一定能获得益处的说法并不准确。
ACTION研究中，两组患者平均收缩压为137 mmHg，舒张压为80 mmHg，48%患者血压正常或偏低。所有患者平均降幅6/3 mmHg，如果加上标准差，则这部分血压较低的患者降压治疗的风险可能会抵消其他患者一级终点改善的益处。血压下降幅度或实际达到的血压水平与各种终点事件增减的关系，需等待进一步分析，其结果可能对临床实践有重要指导意义。, http://www.100md.com
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从临床试验到临床实践的思考
毫无疑问，ACTION研究是一项重要的临床试验，这在ESC会议上已达成共识。但是，对于ACTION研究结果，各方理解不同，观点各异。有人认为硝苯地平控释片的疗效等同于安慰剂，有人认为这一结果对钙通道阻滞剂(CCB)意义重大。这完全是正常的学术争论，可以推动医学发展，迸发出思想的火花。然而，对临床试验的认识，不能仅满足于试验结果，而且要分析结果背后的原因，并指导临床用药。?
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ACTION研究的临床贡献
一、确立了硝苯地平控释片的安全性
CCB的安全性争议是一个世界性问题，不仅引起学术界，而且引起社会的广泛关注。以Furberg为首的针对CCB所做的荟萃分析、病例对照研究都直指CCB的安全性，认为短效CCB可以增加心梗的危险性，随后这一观点波及到了长效CCB，认为所有长效CCB都是有害的，在社会上引起了极大震动。可见，安全性对CCB至关重要，是CCB治疗得以立足的根本。
由于这一众所周知的安全性风波，使得ACTION试验设计了双终点(primary endpoint)：有效性终点和安全性终点，这是任何其他试验所不具有的独特设计，为决策长效CCB能否作为抗心绞痛药物提供依据。
最终，ACTION研究有利地证实了硝苯地平控释片在冠心病患者中具有卓越的安全性，可以安全地用于稳定型心绞痛患者，从而成为抗心绞痛药物的重要组成部分，并可用于某些难治的顽固型心绞痛或特殊类型心绞痛。
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二、确立了硝苯地平控释片在抗心绞痛药物中的治疗地位
稳定型心绞痛是冠心病患者最常见的临床表现，不仅明显影响患者的生活和工作能力，而且有高度发生各种心脑血管病的危险。目前冠心病的治疗方法是缓解症状(抗心绞痛药物)和改善病变进程。硝酸酯类、β阻滞剂和CCB是最重要的3类抗心绞痛药物。硝酸酯类目前尚无改善疾病预后的临床证据；β阻滞剂的作用主要是减慢心率、降低心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量，临床上常将二者合用作为基础抗心绞痛药物。
CCB是很重要的一类抗心绞痛药物，其抗心绞痛机制主要体现在对微循环的作用，而ACTION研究不仅证实了长效CCB能安全地用于冠心病患者，还显示长效CCB具有改善疾病预后的作用。与最佳基础治疗+安慰剂组相比，硝苯地平控释片能够明显降低一级终点加介入治疗的发生率达11%。
有人认为CABG和冠脉造影等是一种医疗行为，不能用来评价病情，但现有指南已严格定义介入治疗的适应证。而且，出于道德准则，ACTION研究亦严格定义了干预治疗的指证，即仅在病情进展、心绞痛发作频繁或病情发生变化时才选择使用，而不是为了科研需要，所以这些指标能够反映病变进展的情况，也是硝苯地平控释片对冠心病预后有效的证据之一。
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ACTION研究结果为长效CCB在抗心绞痛治疗中的应用提供了可靠证据，特别是对微血管性痉挛和冠状动脉供血不足而引起侧支循环血流减少的心肌缺血非常有利。
三、为血压升高的冠心病患者带来更大益处
ACTION研究的亚组分析显示，血压升高的冠心病患者一级终点事件改善更明显。冠心病合并高血压患者在临床上非常常见，约1/2或2/3冠心病患者合并高血压。在中国，高血压是冠心病的主要危险因素之一，高血压可导致左心室肥厚、动脉粥样硬化，还可引起微血管病变(MVD)。而CCB对这三方面都有作用，因此合并高血压的冠心病患者能从长效CCB的治疗中更多受益，在这些患者中应用硝苯地平控释片是合理选择。
思考与解读
一、为何ACTION研究的一级终点未达统计学显著性？
, 百拇医药 ACTION研究结果公布后，引起了国内外学者的广泛关注。有文章将HOPE、EUROPA与ACTION进行比较，认为HOPE与EUROPA研究的一级终点都得出了有利于ACEI的结果，而ACTION研究却是中性的，因此，得出了CCB不如ACEI的结论。但仔细比较之后会发现， 3项临床试验的入选人群不同，合并用药和介入治疗的情况也不同，所以表面数字的简单比较不能说明任何问题。
在三项研究中，ACTION试验的β阻滞剂、他汀类的使用比例最高，安慰剂组血管重建术(包括PCI和CABG)的比例在ACTION研究中也是最高的。而比较三者安慰剂组心血管死亡率和心肌梗死发生率后发现，ACTION试验由于干预治疗的广泛开展，使得安慰剂组心血管事件发生率明显减少(表1)，表明随着基础治疗的进步和介入治疗的干预，终点事件的发生越来越少。
研究者根据4S(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)研究人群的事件发生率，估计ACTION研究需要多大样本量才能获得统计学意义的终点事件数。但是，由于所有患者都接受了最佳冠心病治疗，而且很多患者接受了介入治疗，所以ACTION研究的样本量不足以使一级终点达统计学显著性。
, 百拇医药
每一项临床试验的结果都受各种因素的影响，简单比较是没有意义的。而且，各种药物的适应证和禁忌证各不相同，临床上需要更多的药物治疗选择，例如，常见的高血压合并肾动脉狭窄就不适合应用ACEI。
二、ACTION研究中患者的血压平均下降6/3 mmHg，其原因与临床启示是什么？
不同类型、不同剂型的降压药物具有不同的降压效果，CCB类药物量效关系呈线性递增。在ACTION研究中，除非不能耐受，治疗组所有患者均给予大剂量(60 mg)硝苯地平控释片，故血压降幅较大。
降压治疗预防事件的益处来自于血压降低本身，但不能说血压降低就一定能带来益处，血压降低也有可能存在风险，尤其是老年人和有心脑血管危险因素的人群，所以不能完全照搬ACTION试验中的用药方法，应该注意剂量的个体化，在临床实践中不仅要注重心绞痛症状的改善，还要注意患者血压水平的改变。
, 百拇医药
三、为何ACTION研究中血压下降应获得的益处未在总体研究人群中表现出来？
流行病学调查显示，收缩压与冠心病死亡率之间呈线性关系，且收缩压越高，降压后的获益越多，收缩压降至115 mmHg时尚无不良后果。但舒张压与心血管病危险性的关系较为复杂，舒张压降得过低时，很可能由于影响了冠脉灌注而导致心血管事件的增多，即所谓的J型曲线，特别是老年人、合并冠脉事件及脉压比较大的患者(尤其是舒张压不超过90 mmHg而单纯收缩压升高)更易表现为J型曲线。
舒张压降至多少为安全？根据2001年发表在美国内科学年报上的荟萃分析，老年人舒张压的J点为65 mmHg。INVEST试验分析了上万例冠心病患者的资料，认为舒张压的J点为70 mmHg，低于70 mmHg则心血管危险增加，因此，降压一定能获得益处的说法并不准确。
ACTION研究中，两组患者平均收缩压为137 mmHg，舒张压为80 mmHg，48%患者血压正常或偏低。所有患者平均降幅6/3 mmHg，如果加上标准差，则这部分血压较低的患者降压治疗的风险可能会抵消其他患者一级终点改善的益处。血压下降幅度或实际达到的血压水平与各种终点事件增减的关系，需等待进一步分析，其结果可能对临床实践有重要指导意义。, http://www.100md.com