近期临床研究对NCEP ATPⅢ指南的影响
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中国医学论坛报
编者按 2001年8月，NCEP成人治疗组的第三次报告ATPⅢ发表，随后又有5项他汀类大型临床试验结果公布。这些研究探讨了在以往他汀类试验中未能充分研究的问题，尤其对高危患者的血脂异常治疗有重要指导意义。NCEP协调委员会及时根据这些结果对NCEP-ATP Ⅲ胆固醇治疗原则进行了补充和修订，以NCEP报告形式在Circukation(2004，110227-239)上发表。这份报告对高危和极高危患者提出了更为严格的降脂治疗建议。
NCEP报告引起了国内外学者的广泛关注。三共制药有限公司率先于8月21日在上海召开高层专家研讨会，为国内专家学习NCEP报告、探讨中国降脂治疗问题提供了一次及时的学术交流机会。会议由著名心血管专家方圻和诸骏仁教授主持，诸骏仁、胡大 一和叶平三位教授进行了中心发言，国内50余名心血管、内分泌、神经内科领域的知名专家出席了会议。与会专家对三共制药有限公司大力支持中国学术届的做法，给予了高度评价。
自2001年公布ATPⅢ以来，又有5项大型研究对ATPⅢ产生了一定的影响。ATPⅢ专家委员会以报告的形式对当前的降脂治疗提出了基于这5项研究的建议，值得我们认真思考。
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需要提示的是，NCEP专家组此次发表的是一份NCEP报告，并未对NCEP ATPⅢ作根本修订，不是‘NCEP ATP IV’，也不是‘NCEP ATPⅢ 2004’。报告增加了一些建议，这些建议不是强制性的，而是推荐性的，可据此在临床实践中作出选择。专家组持谨慎态度是因为，作为依据的临床试验还较少或不够完善，有待更多、更好的资料来支持。
2001年公布的ATPⅢ存在一定的局限性，如建议高危患者LDL-C<100 mg/dk是当时循证医学证据所能支持的最低水平，也是LDL-C治疗的目标值，对于冠心病或冠心病等危症患者LDL-C<100 mg/dk，不要求进一步降低LDL-C，但对基线水平低的高危患者，LDL-C目标值<100 mg/dk是否已足够？此外，对冠心病合并等危症或多重危险因素，未提出危险分层及具体治疗建议。此次发表的NCEP报告的主要内容如下。
关于降脂治疗目标
新报告中对降脂治疗目标是这样表述的LDL-C是降脂治疗的首要目标，过去及新的研究都已证明，有效降低LDL-C可持续降低CHD危险；其他降脂目标：TG>200 mg/dk时，非HDL-C为次要目标；非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30 mg/dk。
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关于LDL-C与CHD危险性的关系
流行病学研究显示，LDL-C水平与冠心病危险呈对数线性关系，即在任一LDL-C水平的变化引起同等相对危险度的变化；HPS为这一对数线性关系提供了新的、更可靠的证据，即从任一基线水平降低LDL-C均可进一步降低高危患者CHD危险。上述线性关系的重要意义在于说明，无论LDL-C水平高低，绝对危险是一样的，因此，降低LDL-C浓度可获得相同的降低绝对危险的益处。
LDL-C降低百分比与CHD危险关系及对治疗的意义
ATP Ⅲ重视达到目标LDL-C值。近来的临床试验显示，降脂程度与危险下降程度有关：LDL-C每下降1%，主要冠心病事件相对危险下降约1%。HPS显示此关系在LDL-C低于100 mg/dk时仍存在。试验中用的标准剂量他汀可使LDL-C下降30%～40%，5年危险也降低30%～40%。由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主要事件降低30%～40%。用小剂量、小幅度降脂而仅仅达到目标值是不正确的，用药至少要达到中度危险降低(表1)。
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表1 现有他汀达到30%～40%LDL-C降低幅度所需剂量(标准剂量)
药物
剂量 mg/日 LDL降低百分比%
阿托伐他汀 10 39
洛伐他汀 40 31
普伐他汀 40 34
辛伐他汀 20～40 35～41
氟伐他汀 40～80 25～35
罗苏伐他汀 5～10 39～45
这些药物可用到最大剂量80 mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%。
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HPS和PROVE-IT对高LDL-C的高危患者的意义
HPS支持ATPⅢ关于高危患者的治疗建议。ATPⅢ提出冠心病等危症，将高危患者的定义从冠心病扩展至包括其他类型的高危患者，由于此类患者的LDL-C降低目标应<100 mg/dk，大多数高危患者均需要进行强化降脂治疗。
对于基线LDL-C≥130 mg/dk者
降LDL-C药物与饮食控制同时进行。如LDL-C≥160 mg/dk时采用标准剂量他汀不足以达到<100 mg/dk的目标值，需增加剂量或加用另一种药物。近期的研究显示，饮食疗法可使LDL-C降低最多达25%～30%。标准剂量他汀类药物联合饮食疗法可降低LDL-C达40%以上，从而达到建议的目标值。
对于基线LDL-C为100～129 mg/dk者
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提倡在此范围开始降LDL-C治疗。对于低HDL-C的患者，贝特类或烟酸类可以与降LDL-C药合用，但不作为单独选择的药物。
对于基线LDL-C接近100 mg/dk者
应予足够的降脂治疗，使LDL-C下降30%～40%。
对于基线LDL-C<100 mg/dk者
ATPⅢ对此组患者不推荐采用降LDL-C治疗。然而HPS研究发现，此类患者接受标准剂量他汀治疗使CVD事件危险显著降低。如果LDL-C<100 mg/dk、CVD事件极高危的患者，使LDL-C<70 mg/dk是合理的；LDL-C<100 mg/dk，但TG升高或低HDL-C患者，其他降脂药(贝特类和烟酸类)可作他汀类的备选或与他汀类合用。
正在接受治疗的LDL-C<100 mg/dk者
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ATPⅢ并未建议对此组患者采取进一步的降LDL-C治疗。为达到LDL-C<100 mg/dk的目标，许多患者需要服用大剂量他汀类或联合药物治疗，让此类患者达到更低的LDL-C目标值是不实际的。强化治疗适用于极高危患者，在作出全面建议之前，需要等待其他正在进行的临床试验以进一步验证PROVE-IT结果。
急性冠脉综合征患者
处于近期反复的极高危状态的ACS患者： MIRACL研究显示，积极降LDL-C治疗在18月内可减少CVD事件；PROVE-IT显示了强化降LDL-C治疗在2年内的益处；因此，所有ACS患者均应接受积极降LDL-C治疗。
入院24小时内测血脂以指导选用药物和剂量：如基线LDL-C水平低，用标准剂量他汀甚至也可达到<70 mg/dk；如基线LDL-C较高，用较高剂量他汀或他汀与依泽替麦(ezetimibe)或胆酸螯合剂或烟酸类合用；治疗需兼顾疗效和安全性。
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HPS结果对糖尿患者的意义
糖尿病伴心血管病者
对此类患者无论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，也有理由尝试达到极低 LDL-C水平(<70 mg/dk)。
糖尿病不伴心血管病者
ATP Ⅲ指出，大多数糖尿病患者即使无确说的冠心病也处于高危状态。HPS研究支持LDL-C <100 mg/dk的目标。对于LDL-C <100mg/dk的患者，是否开始降LDL-C治疗需依据临床判断。
对中度高危的糖尿病患者10年危险为10%～20%，ATPⅢ建议如LDL-C水平>130 mg/dk，在饮食治疗的同时用降LDL-C药。如糖尿病患者被认为低危，其LDL-C< 130mg/dk，可以不用降LDL-C药。
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HPS、PROSPER、ASCOT对老年人胆固醇处理的影响
ATPⅢ认为单从年龄考虑，老年人也能从降LDL-C中获益。虽然有些流行病学研究显示，老年人与年轻人胆固醇增高的相对危险较小，但绝对危险仍然较高。多项他汀临床试验的亚组分析强力提示，降LDL-C治疗可降低冠心病危险。
已有冠心病的老年人
此组绝对危险的降低与其他高危组相等。PROSPER中已有冠心病者较少，治疗时间也比HPS短，却仍发现冠心病危险显著降低。HPS和PROSPER同其他他汀试验的发现，强力支持在已有冠心病的老年患者中进行积极降LDL-C治疗。
尚无冠心病的老年人
PROSPER和ASCOT均支持在无冠心病的高危老年人中他汀治疗的益处。
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ASCOT-LLA和ALLHAT-LLT对中等高危患者的意义
ATPⅢ将2个以上危险因素且10年CVD危险为10%～20%的患者确定为一种特殊危险类别，此类患者在生活方式治疗(TLC)后LDL-C≥130 mg/dk，可以考虑降LDL-C药物治疗，其目标值<130 mg/dk。ATPⅢ未推荐在LDL-C <130 mg/dk的中等高危患者开始降LDL-C药物治疗，但根据现有的临床试验，LDL-C <100 mg/dk是可选择的治疗目标。如基线或在生活方式治疗时LDL-C为100～129 mg/dk，可选用降LDL-C药使LDL-C <100 mg/dk。ASCOT显示，相当部分LDL-C <130 mg/dk的中等高危患者接受标准剂量他汀类治疗后，CVD危险显著降低。
LDL-C是否越低越好或LDL-C的阈值到底是多少﹖ 将有待于对慢性动脉粥样硬化患者的长期疗效评估(5年)——TNT、SEARCH和IDEAL临床研究的结果。, 百拇医药
NCEP报告引起了国内外学者的广泛关注。三共制药有限公司率先于8月21日在上海召开高层专家研讨会，为国内专家学习NCEP报告、探讨中国降脂治疗问题提供了一次及时的学术交流机会。会议由著名心血管专家方圻和诸骏仁教授主持，诸骏仁、胡大 一和叶平三位教授进行了中心发言，国内50余名心血管、内分泌、神经内科领域的知名专家出席了会议。与会专家对三共制药有限公司大力支持中国学术届的做法，给予了高度评价。
自2001年公布ATPⅢ以来，又有5项大型研究对ATPⅢ产生了一定的影响。ATPⅢ专家委员会以报告的形式对当前的降脂治疗提出了基于这5项研究的建议，值得我们认真思考。
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需要提示的是，NCEP专家组此次发表的是一份NCEP报告，并未对NCEP ATPⅢ作根本修订，不是‘NCEP ATP IV’，也不是‘NCEP ATPⅢ 2004’。报告增加了一些建议，这些建议不是强制性的，而是推荐性的，可据此在临床实践中作出选择。专家组持谨慎态度是因为，作为依据的临床试验还较少或不够完善，有待更多、更好的资料来支持。
2001年公布的ATPⅢ存在一定的局限性，如建议高危患者LDL-C<100 mg/dk是当时循证医学证据所能支持的最低水平，也是LDL-C治疗的目标值，对于冠心病或冠心病等危症患者LDL-C<100 mg/dk，不要求进一步降低LDL-C，但对基线水平低的高危患者，LDL-C目标值<100 mg/dk是否已足够？此外，对冠心病合并等危症或多重危险因素，未提出危险分层及具体治疗建议。此次发表的NCEP报告的主要内容如下。
关于降脂治疗目标
新报告中对降脂治疗目标是这样表述的LDL-C是降脂治疗的首要目标，过去及新的研究都已证明，有效降低LDL-C可持续降低CHD危险；其他降脂目标：TG>200 mg/dk时，非HDL-C为次要目标；非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30 mg/dk。
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关于LDL-C与CHD危险性的关系
流行病学研究显示，LDL-C水平与冠心病危险呈对数线性关系，即在任一LDL-C水平的变化引起同等相对危险度的变化；HPS为这一对数线性关系提供了新的、更可靠的证据，即从任一基线水平降低LDL-C均可进一步降低高危患者CHD危险。上述线性关系的重要意义在于说明，无论LDL-C水平高低，绝对危险是一样的，因此，降低LDL-C浓度可获得相同的降低绝对危险的益处。
LDL-C降低百分比与CHD危险关系及对治疗的意义
ATP Ⅲ重视达到目标LDL-C值。近来的临床试验显示，降脂程度与危险下降程度有关：LDL-C每下降1%，主要冠心病事件相对危险下降约1%。HPS显示此关系在LDL-C低于100 mg/dk时仍存在。试验中用的标准剂量他汀可使LDL-C下降30%～40%，5年危险也降低30%～40%。由于已有较安全有效的治疗选择，合理的治疗使主要事件降低30%～40%。用小剂量、小幅度降脂而仅仅达到目标值是不正确的，用药至少要达到中度危险降低(表1)。
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表1 现有他汀达到30%～40%LDL-C降低幅度所需剂量(标准剂量)
药物
剂量 mg/日 LDL降低百分比%
阿托伐他汀 10 39
洛伐他汀 40 31
普伐他汀 40 34
辛伐他汀 20～40 35～41
氟伐他汀 40～80 25～35
罗苏伐他汀 5～10 39～45
这些药物可用到最大剂量80 mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6%。
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HPS和PROVE-IT对高LDL-C的高危患者的意义
HPS支持ATPⅢ关于高危患者的治疗建议。ATPⅢ提出冠心病等危症，将高危患者的定义从冠心病扩展至包括其他类型的高危患者，由于此类患者的LDL-C降低目标应<100 mg/dk，大多数高危患者均需要进行强化降脂治疗。
对于基线LDL-C≥130 mg/dk者
降LDL-C药物与饮食控制同时进行。如LDL-C≥160 mg/dk时采用标准剂量他汀不足以达到<100 mg/dk的目标值，需增加剂量或加用另一种药物。近期的研究显示，饮食疗法可使LDL-C降低最多达25%～30%。标准剂量他汀类药物联合饮食疗法可降低LDL-C达40%以上，从而达到建议的目标值。
对于基线LDL-C为100～129 mg/dk者
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提倡在此范围开始降LDL-C治疗。对于低HDL-C的患者，贝特类或烟酸类可以与降LDL-C药合用，但不作为单独选择的药物。
对于基线LDL-C接近100 mg/dk者
应予足够的降脂治疗，使LDL-C下降30%～40%。
对于基线LDL-C<100 mg/dk者
ATPⅢ对此组患者不推荐采用降LDL-C治疗。然而HPS研究发现，此类患者接受标准剂量他汀治疗使CVD事件危险显著降低。如果LDL-C<100 mg/dk、CVD事件极高危的患者，使LDL-C<70 mg/dk是合理的；LDL-C<100 mg/dk，但TG升高或低HDL-C患者，其他降脂药(贝特类和烟酸类)可作他汀类的备选或与他汀类合用。
正在接受治疗的LDL-C<100 mg/dk者
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ATPⅢ并未建议对此组患者采取进一步的降LDL-C治疗。为达到LDL-C<100 mg/dk的目标，许多患者需要服用大剂量他汀类或联合药物治疗，让此类患者达到更低的LDL-C目标值是不实际的。强化治疗适用于极高危患者，在作出全面建议之前，需要等待其他正在进行的临床试验以进一步验证PROVE-IT结果。
急性冠脉综合征患者
处于近期反复的极高危状态的ACS患者： MIRACL研究显示，积极降LDL-C治疗在18月内可减少CVD事件；PROVE-IT显示了强化降LDL-C治疗在2年内的益处；因此，所有ACS患者均应接受积极降LDL-C治疗。
入院24小时内测血脂以指导选用药物和剂量：如基线LDL-C水平低，用标准剂量他汀甚至也可达到<70 mg/dk；如基线LDL-C较高，用较高剂量他汀或他汀与依泽替麦(ezetimibe)或胆酸螯合剂或烟酸类合用；治疗需兼顾疗效和安全性。
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HPS结果对糖尿患者的意义
糖尿病伴心血管病者
对此类患者无论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，也有理由尝试达到极低 LDL-C水平(<70 mg/dk)。
糖尿病不伴心血管病者
ATP Ⅲ指出，大多数糖尿病患者即使无确说的冠心病也处于高危状态。HPS研究支持LDL-C <100 mg/dk的目标。对于LDL-C <100mg/dk的患者，是否开始降LDL-C治疗需依据临床判断。
对中度高危的糖尿病患者10年危险为10%～20%，ATPⅢ建议如LDL-C水平>130 mg/dk，在饮食治疗的同时用降LDL-C药。如糖尿病患者被认为低危，其LDL-C< 130mg/dk，可以不用降LDL-C药。
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HPS、PROSPER、ASCOT对老年人胆固醇处理的影响
ATPⅢ认为单从年龄考虑，老年人也能从降LDL-C中获益。虽然有些流行病学研究显示，老年人与年轻人胆固醇增高的相对危险较小，但绝对危险仍然较高。多项他汀临床试验的亚组分析强力提示，降LDL-C治疗可降低冠心病危险。
已有冠心病的老年人
此组绝对危险的降低与其他高危组相等。PROSPER中已有冠心病者较少，治疗时间也比HPS短，却仍发现冠心病危险显著降低。HPS和PROSPER同其他他汀试验的发现，强力支持在已有冠心病的老年患者中进行积极降LDL-C治疗。
尚无冠心病的老年人
PROSPER和ASCOT均支持在无冠心病的高危老年人中他汀治疗的益处。
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ASCOT-LLA和ALLHAT-LLT对中等高危患者的意义
ATPⅢ将2个以上危险因素且10年CVD危险为10%～20%的患者确定为一种特殊危险类别，此类患者在生活方式治疗(TLC)后LDL-C≥130 mg/dk，可以考虑降LDL-C药物治疗，其目标值<130 mg/dk。ATPⅢ未推荐在LDL-C <130 mg/dk的中等高危患者开始降LDL-C药物治疗，但根据现有的临床试验，LDL-C <100 mg/dk是可选择的治疗目标。如基线或在生活方式治疗时LDL-C为100～129 mg/dk，可选用降LDL-C药使LDL-C <100 mg/dk。ASCOT显示，相当部分LDL-C <130 mg/dk的中等高危患者接受标准剂量他汀类治疗后，CVD危险显著降低。
LDL-C是否越低越好或LDL-C的阈值到底是多少﹖ 将有待于对慢性动脉粥样硬化患者的长期疗效评估(5年)——TNT、SEARCH和IDEAL临床研究的结果。, 百拇医药