SARS的肺部病理研究
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SARS是一种新型的带有全球性冲击的传染性疾病。目前认为一种来自冠状病毒科(Coronaviridae)的病毒是其元凶，但其发病机理仍不甚明了。
本病的临床特征为发热、呼吸困难、淋巴细胞减少，以及X线方面的急性改变；上呼吸道症状并不明显，但据报道一些病人出现腹泻；抗生素治疗无效。人们一贯认为本病与SARS相关的冠状病毒(SARS—CoV)有关。虽然这种病毒似乎与SARS的定生有关，但它并不局限于肺部 Poutanen及其同事发现人间质肺炎病毒(HMPV)在SARS病人中成为第二种病原体，由此假设HMPV增强了冠状病毒感染的进程或严重程度。
已有报道类固醇激素与病毒唑的联合使用具有临床上的功效，虽然还没有随机临床试验能支持这种功效。为了有助于了解本病的发病机理，以及与目前治疗上的关系，特对6例SARS死亡患者的病理学和病毒学方面的发现进行报道。
所有患者均符合WHO修订后的SARS病历诊断标准。考虑到本病的潜在传染特性，仅对一例患者做了全面的尸体解剖。对其他患者，死亡后的检查仅局限于肺部。
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患者1：37岁女性，发病前健康状态良好，因发热、咳嗽和全身肌肉疼痛10余天于2003年3月10日入院。入院时血氧饱和度为85%，胸片显示为片牡模糊影。患者很快出现呼吸衰竭，不得不使用机械通气，随后开始了病毒唑和抗生素治疗。死亡前一天的PaO2/Fi02为24kPa。在辅助呼吸10天之后，患者于3月23日死亡。
患者2：39岁女性，发病前健康状态良好，与一位从广东返回后出现发热者有过间接接触。随后，该患者出现发热、气短、腹泻，入院时淋巴细胞减少，胸片左上肺野可见浸润：9月21日开始使用病毒唑和类固醉激素治疗，次日因出现呼吸衰竭而实施插管。病人曾反复发生心跳停止，最终于3月24日死亡。
患者3：64岁男性，2月15日出现流感样症状并有左侧胸痛，第二日胸片检查显示左下肺模糊。患者自己服用levofloxacin和青霉素后感觉有所改善。21日曾以旅游者的身份参观香港，但随后其身体情况开始恶化。22日入院后直接进入ICU病房，检查显示双肺弥漫性毛玻璃样改变，血氧饱和度严重降低。虽然按经验进行了抗非典型、典型肺炎和医院交叉感染型肺炎的抗生素治疗，患者的情况继续恶化。接着又使用osehamivir、瞵甲酸、静注免疫球蛋白治疗，后期增加了病毒唑和类固醇激素。在10天的辅助呼吸(峰值气道压力36cm H20、潮气量730mL、Pa02/Fi02 9.8kPa)后，患者于3月4日因SARS和多器官衰竭而死亡。
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患者4：53岁男性，有高血压病史。2月28日因胸片出现双侧弥漫性肺炎并呼吸衰竭而入院。此前有流感样症状。强力霉素、金刚烷胺和头抱噻肟治疗无效。于3月4日实施了开放性肺活检，常规微生物学和病毒学检查均为阴性。于是按经验采用奥斯他韦、类固醇激素和病毒唑治疗。患者出现了非少尿性肾衰，后期并发由假单胞菌引起的院内感染肺炎。在使用辅助呼吸16天(峰值气道压力34cm H20、潮气量640mL、PaO2/FiO2 17.0kPa)后，患者于3月19日死亡。
患者5：为一49岁男性商人，既往有乙型肝炎、肝硬化和门静脉高压病史。其在香港时已经有流感样症状，但到2月26日前仍在海外旅行。在旅行目的地进行外周血检查发现有淋巴细胞减少以及血小板减少，胸片显示双侧肺浸润。3月2日患者进入呼衰状态，3天后转送回香港并头施辐助呼吸。通气压大部分时间为20—lOcm H2O主动呼气末端压为15—17cm H2O，潮气量基本保持在450—650mL，Pa0270%—90%，FiO2，80%—100%。从3月9日到12日。患者肾功能进行性恶化，至患者死亡时尿素浓度为106umol\L，肌酐218umol，总胆红素18—27umol。虽然实施了加强支持疗法，并使用氮红霉素、特治星、和奥斯、他韦等抗菌药物，患者还是于3月13日死亡。
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患者6：77岁男性，既往健康。3月2日因进行性气短、发热和咳嗽2天而入院。检查发现胸片于下肺野有片状实变，血氧饱和度下降。入院后2天于1CU病房实施了插管和主动性呼气末端压式辅助呼吸。其临床过程因抗新青霉素I的金黄色葡萄球菌引发的肺炎而变得更加复杂。尽管进行了广泛的抗典型性、非典型性和医源性肺炎的治疗，在辅助呼吸12天(峰值气道压力30cm H2O、潮气量540mL、PaO2/FiO2 9、4kPa)后，患者于3月15日死亡。
为进行免疫组化分析，石蜡包埋的肺组织块为5μm厚，并用常规方法脱蜡。每张切片都使用了抗角蛋白AE1/3(1：50)CD3 T细胞(1：5)、和CD68巨噬细胞标记物(1：50)的单克隆抗体，使用Ventana Nexes自动免疫组化着色剂进行染色。虽然已经证实在死亡前对呼吸道病原体进行的常规细菌或病毒学的检查意义不大，但在所有6例患者中，抗SARS-CoV抗体的效价呈4倍或更高的增加，提示近期有该病毒的感染。4例患者的死亡后肺标本用RT—PCR法检测到了SARS-CoV RNA存在的证据，但这些标本中没有一个有HMPV RNA。
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患者4的活检标本大部分为胸膜组织，少量为肺实质。组织结构表现间质淋巴细胞的轻度增多，巨细胞改变存在于非常少的肺细胞里，特征为细胞核增大、核仁突出、有双染性颗粒的细胞浆。未见病毒包涵体，肺泡巨噬细胞出现轻度到中度增加，早期可见透明膜的形成。
所有患者中死亡后肺组织的总体所见是类似的。切除后的肺重1000-2100g，有水肿，断面呈灰褐色实变。实变为不规则的斑块状，并有直径大至数mm的灰白色组织灶。其中一例(患者4)可见更广泛的改变，气管支气管树内有粘脓性物质。
病程小于10天的病例中，肺组织的组织学改变也有变化，包括混合性炎性浸润、水肿和透明膜的形成。肺泡内水肿为颗粒状或空泡，而肺细胞的脱落则为显著的和持久的一个特征。
所有病例均表现出散在的单个的肿大的细胞，大部分情况下与大的细胞核以及占优势的核仁有关，类似开放性肺活检标本之所见。同样可见到染色质的缺如。4例患者的肺泡腔内可见巨细胞形成，而且在肿大的肺细胞内，只有少量的细胞有双染性到嗜硷性的细胞浆颗粒。患者3可见肺血管内纤维素血栓，患者1可见肺血管内膜肿胀。4例中的3例巨细胞对巨噬细胞标记物CD68呈阳性，一例对上皮标记物AE1/3呈阳性。冷冻组织标本中，对冷冻切片进行免疫荧光分析，没有出现针对冠状病毒、副流感病毒、A型或B型流感病毒的染色。
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在一例从出现症状到死亡仅8天的患者，显示支气管鳞状化生，伴有纤毛的丢失。此外，肺实质和间质内都可见大量的CD68阳性的单核细胞和局灶性噬血性吞噬现象。在进行了完整尸检的患者5，可见明显的脾脏白质的萎缩。该例中，电镜显示在肺细胞的细胞浆中有扩大了的高尔基氏体，这些细胞内可见90nm的病毒颗粒，带有与冠状病毒一致的小的外部钉状物。这些颗粒与此前的报道具有类似的形态学特征。进行尸检时，病理学者应该意识到形态学改变的多样性。
梁永 编译自：Nicholls JM，Poon Leo KC，et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet，2003,http://image.thelancet.com/03art4347web.pdf/May 16，2003, 百拇医药
本病的临床特征为发热、呼吸困难、淋巴细胞减少，以及X线方面的急性改变；上呼吸道症状并不明显，但据报道一些病人出现腹泻；抗生素治疗无效。人们一贯认为本病与SARS相关的冠状病毒(SARS—CoV)有关。虽然这种病毒似乎与SARS的定生有关，但它并不局限于肺部 Poutanen及其同事发现人间质肺炎病毒(HMPV)在SARS病人中成为第二种病原体，由此假设HMPV增强了冠状病毒感染的进程或严重程度。
已有报道类固醇激素与病毒唑的联合使用具有临床上的功效，虽然还没有随机临床试验能支持这种功效。为了有助于了解本病的发病机理，以及与目前治疗上的关系，特对6例SARS死亡患者的病理学和病毒学方面的发现进行报道。
所有患者均符合WHO修订后的SARS病历诊断标准。考虑到本病的潜在传染特性，仅对一例患者做了全面的尸体解剖。对其他患者，死亡后的检查仅局限于肺部。
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患者1：37岁女性，发病前健康状态良好，因发热、咳嗽和全身肌肉疼痛10余天于2003年3月10日入院。入院时血氧饱和度为85%，胸片显示为片牡模糊影。患者很快出现呼吸衰竭，不得不使用机械通气，随后开始了病毒唑和抗生素治疗。死亡前一天的PaO2/Fi02为24kPa。在辅助呼吸10天之后，患者于3月23日死亡。
患者2：39岁女性，发病前健康状态良好，与一位从广东返回后出现发热者有过间接接触。随后，该患者出现发热、气短、腹泻，入院时淋巴细胞减少，胸片左上肺野可见浸润：9月21日开始使用病毒唑和类固醉激素治疗，次日因出现呼吸衰竭而实施插管。病人曾反复发生心跳停止，最终于3月24日死亡。
患者3：64岁男性，2月15日出现流感样症状并有左侧胸痛，第二日胸片检查显示左下肺模糊。患者自己服用levofloxacin和青霉素后感觉有所改善。21日曾以旅游者的身份参观香港，但随后其身体情况开始恶化。22日入院后直接进入ICU病房，检查显示双肺弥漫性毛玻璃样改变，血氧饱和度严重降低。虽然按经验进行了抗非典型、典型肺炎和医院交叉感染型肺炎的抗生素治疗，患者的情况继续恶化。接着又使用osehamivir、瞵甲酸、静注免疫球蛋白治疗，后期增加了病毒唑和类固醇激素。在10天的辅助呼吸(峰值气道压力36cm H20、潮气量730mL、Pa02/Fi02 9.8kPa)后，患者于3月4日因SARS和多器官衰竭而死亡。
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患者4：53岁男性，有高血压病史。2月28日因胸片出现双侧弥漫性肺炎并呼吸衰竭而入院。此前有流感样症状。强力霉素、金刚烷胺和头抱噻肟治疗无效。于3月4日实施了开放性肺活检，常规微生物学和病毒学检查均为阴性。于是按经验采用奥斯他韦、类固醇激素和病毒唑治疗。患者出现了非少尿性肾衰，后期并发由假单胞菌引起的院内感染肺炎。在使用辅助呼吸16天(峰值气道压力34cm H20、潮气量640mL、PaO2/FiO2 17.0kPa)后，患者于3月19日死亡。
患者5：为一49岁男性商人，既往有乙型肝炎、肝硬化和门静脉高压病史。其在香港时已经有流感样症状，但到2月26日前仍在海外旅行。在旅行目的地进行外周血检查发现有淋巴细胞减少以及血小板减少，胸片显示双侧肺浸润。3月2日患者进入呼衰状态，3天后转送回香港并头施辐助呼吸。通气压大部分时间为20—lOcm H2O主动呼气末端压为15—17cm H2O，潮气量基本保持在450—650mL，Pa0270%—90%，FiO2，80%—100%。从3月9日到12日。患者肾功能进行性恶化，至患者死亡时尿素浓度为106umol\L，肌酐218umol，总胆红素18—27umol。虽然实施了加强支持疗法，并使用氮红霉素、特治星、和奥斯、他韦等抗菌药物，患者还是于3月13日死亡。
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患者6：77岁男性，既往健康。3月2日因进行性气短、发热和咳嗽2天而入院。检查发现胸片于下肺野有片状实变，血氧饱和度下降。入院后2天于1CU病房实施了插管和主动性呼气末端压式辅助呼吸。其临床过程因抗新青霉素I的金黄色葡萄球菌引发的肺炎而变得更加复杂。尽管进行了广泛的抗典型性、非典型性和医源性肺炎的治疗，在辅助呼吸12天(峰值气道压力30cm H2O、潮气量540mL、PaO2/FiO2 9、4kPa)后，患者于3月15日死亡。
为进行免疫组化分析，石蜡包埋的肺组织块为5μm厚，并用常规方法脱蜡。每张切片都使用了抗角蛋白AE1/3(1：50)CD3 T细胞(1：5)、和CD68巨噬细胞标记物(1：50)的单克隆抗体，使用Ventana Nexes自动免疫组化着色剂进行染色。虽然已经证实在死亡前对呼吸道病原体进行的常规细菌或病毒学的检查意义不大，但在所有6例患者中，抗SARS-CoV抗体的效价呈4倍或更高的增加，提示近期有该病毒的感染。4例患者的死亡后肺标本用RT—PCR法检测到了SARS-CoV RNA存在的证据，但这些标本中没有一个有HMPV RNA。
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患者4的活检标本大部分为胸膜组织，少量为肺实质。组织结构表现间质淋巴细胞的轻度增多，巨细胞改变存在于非常少的肺细胞里，特征为细胞核增大、核仁突出、有双染性颗粒的细胞浆。未见病毒包涵体，肺泡巨噬细胞出现轻度到中度增加，早期可见透明膜的形成。
所有患者中死亡后肺组织的总体所见是类似的。切除后的肺重1000-2100g，有水肿，断面呈灰褐色实变。实变为不规则的斑块状，并有直径大至数mm的灰白色组织灶。其中一例(患者4)可见更广泛的改变，气管支气管树内有粘脓性物质。
病程小于10天的病例中，肺组织的组织学改变也有变化，包括混合性炎性浸润、水肿和透明膜的形成。肺泡内水肿为颗粒状或空泡，而肺细胞的脱落则为显著的和持久的一个特征。
所有病例均表现出散在的单个的肿大的细胞，大部分情况下与大的细胞核以及占优势的核仁有关，类似开放性肺活检标本之所见。同样可见到染色质的缺如。4例患者的肺泡腔内可见巨细胞形成，而且在肿大的肺细胞内，只有少量的细胞有双染性到嗜硷性的细胞浆颗粒。患者3可见肺血管内纤维素血栓，患者1可见肺血管内膜肿胀。4例中的3例巨细胞对巨噬细胞标记物CD68呈阳性，一例对上皮标记物AE1/3呈阳性。冷冻组织标本中，对冷冻切片进行免疫荧光分析，没有出现针对冠状病毒、副流感病毒、A型或B型流感病毒的染色。
, http://www.100md.com
在一例从出现症状到死亡仅8天的患者，显示支气管鳞状化生，伴有纤毛的丢失。此外，肺实质和间质内都可见大量的CD68阳性的单核细胞和局灶性噬血性吞噬现象。在进行了完整尸检的患者5，可见明显的脾脏白质的萎缩。该例中，电镜显示在肺细胞的细胞浆中有扩大了的高尔基氏体，这些细胞内可见90nm的病毒颗粒，带有与冠状病毒一致的小的外部钉状物。这些颗粒与此前的报道具有类似的形态学特征。进行尸检时，病理学者应该意识到形态学改变的多样性。
梁永 编译自：Nicholls JM，Poon Leo KC，et al. Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet，2003,http://image.thelancet.com/03art4347web.pdf/May 16，2003, 百拇医药