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乙型肝炎的发病机理与治疗新进展
http://www.100md.com 中国医学论坛报
     美国肝脏病学会第51届年会于2000年10月27日至31日在美国得克萨斯的达拉斯(Dallas, Texas)举行。本文将会议报告的乙型肝炎发病机理与治疗方法方面的最新进展作一介绍。

    乙型肝炎的发病机理

    据估计,全球约有3亿人感染乙肝。大多数感染者迅速清除了病毒的感染,但是其余的人则变为持续携带者。而乙肝的发病机理尚不十分清楚,给疾病的治疗带来困难。

    急性HBV感染的早期识别机制尚不十分清楚。为研究这些早期反应,Robert等在两只黑猩猩上作了研究,使用静脉注射的方法使黑猩猩感染乙型肝炎,一只注射人血清(Chi5872),另一只注射转基因小鼠的血清(Chi5835),分别对外周和肝内T细胞反应和肝内细胞因子的分泌进行了研究。于注射血清前和注射后每周取全血、血清和肝组织(穿刺),检测分析病毒、抗体、HBV特异性T细胞反应和细胞因子、T细胞标记物和病毒DNA。一个有趣的发现是HBV特异性T细胞在感染后2周即可在外周血中检测到,远远早于肝脏中T细胞的出现,而肝脏中一旦出现T细胞的浸润即出现肝炎的症状。提示HBV特异性的T细胞在肝脏外淋巴组织中成熟,循环经过肝脏达数周而并不进入肝实质。其机理目前并不清楚,可能是感染的肝细胞在此阶段未能表达病毒抗原。随后,感染病人血清(Chi5872)的肝脏中,T细胞启动炎症过程诱导肝内产生IFNγ和清除肝脏中病毒。而转基因小鼠(Chi5835)病毒清除发生于肝炎症状的高峰时期,与早期肝内IFNγ的诱导有关,早于HBV特异性T细胞浸润于肝实质中。HBV特异性T细胞于数周后进入肝脏,与炎症的高峰一致。作者认为,在病毒感染的过程中,通过两个互相影响的途径来清除病毒。
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    HBV前S基因的变异与临床过程有关。HBV的准种克隆越多,患者越易变为慢性携带者。当一个主要的克隆重叠感染其他亚型的HBV可致临床经过的恶化。HBV X蛋白是一个多功能的蛋白,主要作为转录水平的反式激活子,作用于病毒和宿主的多种基因。阐明HBX在病毒生命周期中的作用及其机制,有助于发现抗病毒治疗的新机制。尽管在体外其与几种核酸和细胞蛋白的作用关系已经较为明了,但是HBX位于感染的肝细胞内的位置尚不清楚。近来研究显示HBX位于细胞内的细胞质和核酸中。在细胞质中,HBX主要位于线粒体上,HBX导致细胞凋亡与细胞毒作用可能与线粒体有关,因为线粒体主要与调节细胞的程序化死亡有关。

    众所周知HBV1896位的突变可形成终止密码子,从而阻止HBeAg的表达,有研究显示该突变并不影响临床病情。最近报告的1762、1764双突变的意义尚不清楚。Andreas等人认为乙肝核心启动子区域的1762T/1764A双突变可以特异性的抑制前-C区mRNA的合成,但不影响前基因组(pregenomic)mRNA的水平。1762T/1764A双突变不能形成1896A终止密码子,但是该双突变可见于HBeAg(-)伴随1896A突变的病人。该双突变可下调前-C mRNA的合成,而不是HBeAg的表达。起到了消除免疫靶位从而有利于病毒复制的作用。

    乙型肝炎的治疗

    全球范围内每年估计约有1百万人死于慢性乙型肝炎(CHB)。因此乙型肝炎的治疗历来是研究的重点并且是进展较快的领域。有关药物治疗主要集中于下列一些药物。

    1、 拉米夫定

    最近4个拉米夫定的前瞻性研究显示:许多病人由于拉米夫定的治疗而延长了生存期,肝功能得到了改善,提示病毒复制受到了抑制。失代偿的CHB患者,使用拉米夫定治疗后,生存率与治疗前的肝损害有关,而不是早期的抗病毒反应,导致早期死亡的因素包括严重的低白蛋白血症(, 百拇医药