关于慢性乙型和丙型肝炎防治的共识介绍
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第一部份 慢性乙型肝炎的预防和治疗
参加讨论成员： Guan R(新加坡)， Lau GKK(香港)， Leung N(香港)， Merican I(吉隆坡)， Stace NH(Wellington)，王宝恩(北京)，姚光弼(上海)， Yokosuka O(日本)
一、 慢性乙型肝炎流行病学、自然史和公共预防措施
亚太地区是慢性乙型肝炎的高发区，严重危及公众健康，了解其流行病学和自然史有利于采取相应措施预防和治疗。
1、流行病学
亚太地区大多数国家慢性乙型肝炎病毒感染率超过10%，有相对集中区域，农村感染率略高于城市，移民感染率与其祖国相同，但其后代感染率明显降低。儿童受感染的年龄是慢性化的重要因素之一，年龄越小，发生慢性化的比例越高。HBeAg阳性母亲的子女慢性化比例可高达90%，母婴传播可导致慢性乙型肝炎病毒感染的代代相传。当然，水平传播也是HBV感染的另一重要途径。
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2、预防
预防接种的最终目的是消灭乙型肝炎及其相关疾病。预防围产期和婴幼儿HBV感染是亚太地区需迫切解决的问题。新生儿统一接种比高危人群接种更为有效， 尚无证据表明15年后需再加强免疫。经济实力通常是阻碍免疫接种计划实施的重要原因。
相应的建议：
(1)亚太地区应推行新生儿统一免疫接种计划，并对妇女进行HBV标志筛检。现有疫苗是有效和安全的，HBV免疫接种可以与WHO的免疫接种扩展计划(EPI)结合；(2) 一般15年内无需进行免疫加强；
(3)各国应根据经济实力核算效价比以制定相应方案；(4) 公共宣教对象不仅是医务工作者，还应包括决策者、政治家和公众。
3、慢性乙型肝炎的自然史
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儿童尤其是婴幼儿期感染往往演变为止慢性化，青壮年感染者一般呈隐性且无明显症状，只有0.1-1%的感染者发生暴发性肝衰竭。
在成人，亚裔和白种人的慢性感染特征不同，可能因为前者感染往往发生在孩童时期。白种人HBeAg和HBV-DNA阳性者很少发生肝硬化和HCC，而亚裔则不然，他们有很长一段时间的免疫耐受期，随后出现免疫清除期并表现为反复的肝内炎症反应，进而HBeAg转为抗-HBe。HBeAg血清转换率随年龄增长而增高，当抗-HBe出现后，大多数病人ALT降至正常，少部份病人HBeAg血清转换伴随肝功能失代偿。
发展为肝硬化的病人一般大于30岁，通常伴有炎症活动和病毒再激活，往往有早期肝功能失代偿的表现。乙肝病毒前C区和C区变异相当常见，其特点尚待进一步认识。
肝硬化和肝癌是部分慢性HBV感染病人的转归，其可以发生在HBeAg血清转换后二十年乃至更长时间。成人慢性HBV感染者每年约1%的人出现HBsAg的血清消除，其详尽的临床过程尚未很好认识。对乙型肝炎病毒药物有效性评价应包括晚期并发症的统计。
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有效的抗HBV感染的治疗应包括对儿童的疗效。在儿童和青年人，HBeAg血清自然转换率每年为难2～5%，HBsAg自然清除率每年约0.5%，长期随访情况需进一步研究。
亚太地区慢性HBV感染的自然史研究中尚缺乏量化数据，需进一步研究，包括慢性HBV感染与可能影响其长期预后的环境因子之间的相互作用。
4、未来研究
发展中国家，应着手于疫苗的推广使用。亚太地区未来在控制慢性HBV感染上可以做的工作有：(1) 慢性感染者发展为肝硬化和HCC的危险因素；(2) 可能影响HBV感染预后的影响因素分析包括人类基因组计划完成后的相关分析；(3) 尚需进一步了解是否HBV的基因型对HBV病程有影响，以及现有治疗的疗效与其相关性；(4) 重叠HCV感染的个体的特点；(5) 拉米夫定等核苷类药对慢性HBV感染自然史的影响，特别是出现药物耐受性变异患者的特征。(6) 严密监测婴幼儿期接种过疫苗的青少年发生急性HBV感染的情况，以明确新生儿乙肝疫苗主动免疫后的保护期；(7) HBsAg基因突变是否影响或削弱疫苗接种计划。
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二、慢性乙型肝炎的治疗
1、慢性乙型肝炎的发病机理和治疗目标
共价闭合环状DNA在慢性乙型肝炎持续感染过程中起着重要作用。慢性乙型肝炎的自然史可分为三个阶段，即免疫耐受期、免疫清除期和感染后恢复期。
在免疫清除期，肝炎可能出现复发，甚至发生肝功能失代偿。大多系针对肝细胞表面表达抗原的HLA Ⅰ类限制性CTL介导的细胞毒作用结果，最终导致HBeAg转换成HBeAb，同时伴随着临床症状的好转。但有时HBeAg会重新转阳性或出现前C区基因变异株，导致肝炎复发。
治疗慢性乙型肝炎的主要目标是清除或持续抑制HBV，以减轻HBV的致病性和传染性，减轻肝脏炎症，防止出现肝功能失代偿，治疗结束或结束后 6-12个月达到e抗原血清学转换同时/或者 HBV DNA转阴和ALT正常。治疗长期目标是防止ALT升高、进展至肝硬化和/或肝细胞癌，最终延长寿命。
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2、现有的治疗方案
⑴干扰素-α
在e抗原阳性、ALT两倍于正常值上限的病人，干扰素治疗6~12个月应答率为30-40%，而对照组为10-20%。亚州病人应用干扰素500万单位、每周3次、4-6个月治疗有效，但应答率比白种人低。对于治疗前ALT水平低的病人，干扰素治疗前应用激素可能增强疗效，但激素撤离可能会诱发肝功能衰竭。
当e抗原发生血清学转换后，在80%病人中能保持效果。长期随访可能出现S抗原的消失，不过在亚州病人此种情况较少见。感染前C区变异株的患者(HBeAg+，HBeAb+,HBV DNA+)对干扰素治疗仍然产生应答，但治疗结束后容易复发。
长期随访资料表明，干扰素治疗对于促进e抗原血清学转换、延长寿命和防止肝硬化及肝癌的发生方面是有益的，但其副作用应引起重视。对于肝功能失代偿的病人，使用干扰素是危险的。对于肝硬化的病人，干扰素治疗可能会由于血清转换期间肝炎复发导致肝功能失代偿。
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⑵胸腺肽α1和免疫调节剂
胸腺肽α1可增强 Th细胞的免疫应答。一项研究表明，皮下注射胸腺肽αl( l.6mg，每周二次，应用 6个月)，治疗结束后 12个月， 40%有效(对照组为 9%)。其他对照研究也表明胸腺肽αl治疗有效。然而，需要更多的研究来证实其疗效。其他的免疫调节剂包括治疗性疫苗、白介素12等尚需要进一步研究。
⑶核苷类药物
泛昔洛韦可以抑制HBV复制，但III期临床试验证明其疗效有限。最近，研究表明，拉米夫定在抑制HBV复制方面非常有效。阿德福韦、dipivoxil、FTC、L-FMAU、Entecavir及其他核苷类似物正在进行临床评估。
拉米夫定已被证明其在抑制 HBV复制、使ALT正常、促进 e抗原血清学转换和改善肝组织学方面有效。拉米夫定100mg每日一次治疗1年，e抗原血清学转换率随着治疗前ALT水平增高而增高，ALT超过5倍正常值上限的病人e抗原血清学转换率为65%、ALT在2-5倍正常值上限的病人转换率为25%、ALT小于2倍正常值上限的病人转换率为5%。换言之，抗HBV免疫力较强的病人对拉米夫定的治疗反应要好。延长治疗时间会提高转换率。
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值得注意的是，拉米夫定治疗9-10个月后可能出现其耐药株。主要系P基因变异引起，即YMDD变异。治疗时间越长，发生YMDD变异的可能性越大(3年大约5O%)。 YMDD变异可伴随着HBV DNA的重新出现和ALT的升高。尽管多数情况下ALT水平达不到治疗前水平，但可能出现肝炎的复发，甚至出现肝功失代偿。因此长期治疗时要考虑YMDD变异带来的问题。
⑷中草药及其他中药
有研究表明，中草药及其他中药对治疗HBV感染有一定疗效，但需要进一步深入研究，严密设计，⑸特殊病人
对于儿童、重叠感染HCV和/或HDV、免疫抑制、肝功失代偿或有其他肝外临床表现的病人，由于资料太少，尚难做出结论。
3、推荐方案
ALT正常的病人对干扰素和拉米夫定的应答都不好。对这类病人，建议不用药。反之，处于 HBV复制期(HBeAg和/或 HBV DNA阳性)、ALT升高的病人，可以作为治疗对象。治疗前建议进行肝活检以确定炎症和纤维化的分级分期。
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ALT大于5倍正常值上限的病人应答可能较好。ALT升高或ALT大干5倍正常值上限的病人肝功能有可能恶化，可能发展为重症肝炎或出现肝功能失代偿，因此应该治疗，且治疗期间应该严密观察。
对ALT大于5倍正常值上限的病人，建议服用拉米夫定，该药作用较快，有效率约可达65%，并可避免应用干扰素时可能出现肝功能恶化。
对于ALT在2~5倍正常值上限之间的病人，可以应用干扰素或拉米夫定，应答率约为30%，但必须在有经验的医生指导下进行。其他的联合治疗方案也可以考虑。
为了取得最好的药物治疗效果，治疗前后完整的临床监控非常重要。治疗过程中，ALT、 HBeAg和/或 HBV DNA最少每月检查三次。干扰素治疗时辰必需监控副作用。治疗结束后，ALT和 HBV标志物(包括 HBV DNA)应该每 3～6个月检查一次。对于无应答者，应该继续观察以发现是否产生延迟应答或重新计划治疗方案。
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推荐干扰素治疗期限为4~6个月，不论有无应答，治疗结束后建议继续随访6~12个月以观察是否产生延迟应答或应答是否持续，并决定是否需要继续治疗或改用其他治疗。由于长期服用拉米夫定可能出现YMDD变异，建议一旦发生e抗原血清学转换、HBV DNA转阴(连续两次，间隔一个月)即可停药。对于仅e抗原阴性病人，最适治疗时间还未确定，要根据治疗效果和肝脏病变程度调整。
对于肝功能失代偿患者(包括儿童)，一般禁止使用干扰素或减小剂量，可以选择应用拉米夫定治疗。对于免疫抑制的病人，干扰素通常无效，目前只好选择拉米夫定。儿童可以应用干扰素治疗但能否用拉米夫定治疗还有待研究。对于无应答者的治疗，如果重叠感染HCV和HDV或出现YMDD变异株的患者，由于资料有限，尚需深入研究。
4、未来研究
尽管核苷类似物的开发给慢性乙型肝炎的治疗带来一些曙光，但结果仍不尽人意。尤其是以下问题还仍未解决：⑴ ALT在l-2倍正常值上限的病人的治疗方案；⑵ 儿童中抗病毒药物的使用；⑶ 有HBV前C变异株感染者，抗病毒药物治疗的方案；⑷ 能减少慢性乙型肝炎发展成肝细胞癌的治疗方法；⑸ 对于重叠感染HCV和/或HDV的病人治疗方案；⑹ 拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异者的最终治疗方案；⑺ 其他免疫调节药物的应用；⑻ 传统中药在治疗慢乙肝方面的地位。这些均是未来研究中需要重视和给以解决的。
(上海南京军区肝病研究中心 傅青春), http://www.100md.com
参加讨论成员： Guan R(新加坡)， Lau GKK(香港)， Leung N(香港)， Merican I(吉隆坡)， Stace NH(Wellington)，王宝恩(北京)，姚光弼(上海)， Yokosuka O(日本)
一、 慢性乙型肝炎流行病学、自然史和公共预防措施
亚太地区是慢性乙型肝炎的高发区，严重危及公众健康，了解其流行病学和自然史有利于采取相应措施预防和治疗。
1、流行病学
亚太地区大多数国家慢性乙型肝炎病毒感染率超过10%，有相对集中区域，农村感染率略高于城市，移民感染率与其祖国相同，但其后代感染率明显降低。儿童受感染的年龄是慢性化的重要因素之一，年龄越小，发生慢性化的比例越高。HBeAg阳性母亲的子女慢性化比例可高达90%，母婴传播可导致慢性乙型肝炎病毒感染的代代相传。当然，水平传播也是HBV感染的另一重要途径。
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2、预防
预防接种的最终目的是消灭乙型肝炎及其相关疾病。预防围产期和婴幼儿HBV感染是亚太地区需迫切解决的问题。新生儿统一接种比高危人群接种更为有效， 尚无证据表明15年后需再加强免疫。经济实力通常是阻碍免疫接种计划实施的重要原因。
相应的建议：
(1)亚太地区应推行新生儿统一免疫接种计划，并对妇女进行HBV标志筛检。现有疫苗是有效和安全的，HBV免疫接种可以与WHO的免疫接种扩展计划(EPI)结合；(2) 一般15年内无需进行免疫加强；
(3)各国应根据经济实力核算效价比以制定相应方案；(4) 公共宣教对象不仅是医务工作者，还应包括决策者、政治家和公众。
3、慢性乙型肝炎的自然史
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儿童尤其是婴幼儿期感染往往演变为止慢性化，青壮年感染者一般呈隐性且无明显症状，只有0.1-1%的感染者发生暴发性肝衰竭。
在成人，亚裔和白种人的慢性感染特征不同，可能因为前者感染往往发生在孩童时期。白种人HBeAg和HBV-DNA阳性者很少发生肝硬化和HCC，而亚裔则不然，他们有很长一段时间的免疫耐受期，随后出现免疫清除期并表现为反复的肝内炎症反应，进而HBeAg转为抗-HBe。HBeAg血清转换率随年龄增长而增高，当抗-HBe出现后，大多数病人ALT降至正常，少部份病人HBeAg血清转换伴随肝功能失代偿。
发展为肝硬化的病人一般大于30岁，通常伴有炎症活动和病毒再激活，往往有早期肝功能失代偿的表现。乙肝病毒前C区和C区变异相当常见，其特点尚待进一步认识。
肝硬化和肝癌是部分慢性HBV感染病人的转归，其可以发生在HBeAg血清转换后二十年乃至更长时间。成人慢性HBV感染者每年约1%的人出现HBsAg的血清消除，其详尽的临床过程尚未很好认识。对乙型肝炎病毒药物有效性评价应包括晚期并发症的统计。
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有效的抗HBV感染的治疗应包括对儿童的疗效。在儿童和青年人，HBeAg血清自然转换率每年为难2～5%，HBsAg自然清除率每年约0.5%，长期随访情况需进一步研究。
亚太地区慢性HBV感染的自然史研究中尚缺乏量化数据，需进一步研究，包括慢性HBV感染与可能影响其长期预后的环境因子之间的相互作用。
4、未来研究
发展中国家，应着手于疫苗的推广使用。亚太地区未来在控制慢性HBV感染上可以做的工作有：(1) 慢性感染者发展为肝硬化和HCC的危险因素；(2) 可能影响HBV感染预后的影响因素分析包括人类基因组计划完成后的相关分析；(3) 尚需进一步了解是否HBV的基因型对HBV病程有影响，以及现有治疗的疗效与其相关性；(4) 重叠HCV感染的个体的特点；(5) 拉米夫定等核苷类药对慢性HBV感染自然史的影响，特别是出现药物耐受性变异患者的特征。(6) 严密监测婴幼儿期接种过疫苗的青少年发生急性HBV感染的情况，以明确新生儿乙肝疫苗主动免疫后的保护期；(7) HBsAg基因突变是否影响或削弱疫苗接种计划。
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二、慢性乙型肝炎的治疗
1、慢性乙型肝炎的发病机理和治疗目标
共价闭合环状DNA在慢性乙型肝炎持续感染过程中起着重要作用。慢性乙型肝炎的自然史可分为三个阶段，即免疫耐受期、免疫清除期和感染后恢复期。
在免疫清除期，肝炎可能出现复发，甚至发生肝功能失代偿。大多系针对肝细胞表面表达抗原的HLA Ⅰ类限制性CTL介导的细胞毒作用结果，最终导致HBeAg转换成HBeAb，同时伴随着临床症状的好转。但有时HBeAg会重新转阳性或出现前C区基因变异株，导致肝炎复发。
治疗慢性乙型肝炎的主要目标是清除或持续抑制HBV，以减轻HBV的致病性和传染性，减轻肝脏炎症，防止出现肝功能失代偿，治疗结束或结束后 6-12个月达到e抗原血清学转换同时/或者 HBV DNA转阴和ALT正常。治疗长期目标是防止ALT升高、进展至肝硬化和/或肝细胞癌，最终延长寿命。
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2、现有的治疗方案
⑴干扰素-α
在e抗原阳性、ALT两倍于正常值上限的病人，干扰素治疗6~12个月应答率为30-40%，而对照组为10-20%。亚州病人应用干扰素500万单位、每周3次、4-6个月治疗有效，但应答率比白种人低。对于治疗前ALT水平低的病人，干扰素治疗前应用激素可能增强疗效，但激素撤离可能会诱发肝功能衰竭。
当e抗原发生血清学转换后，在80%病人中能保持效果。长期随访可能出现S抗原的消失，不过在亚州病人此种情况较少见。感染前C区变异株的患者(HBeAg+，HBeAb+,HBV DNA+)对干扰素治疗仍然产生应答，但治疗结束后容易复发。
长期随访资料表明，干扰素治疗对于促进e抗原血清学转换、延长寿命和防止肝硬化及肝癌的发生方面是有益的，但其副作用应引起重视。对于肝功能失代偿的病人，使用干扰素是危险的。对于肝硬化的病人，干扰素治疗可能会由于血清转换期间肝炎复发导致肝功能失代偿。
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⑵胸腺肽α1和免疫调节剂
胸腺肽α1可增强 Th细胞的免疫应答。一项研究表明，皮下注射胸腺肽αl( l.6mg，每周二次，应用 6个月)，治疗结束后 12个月， 40%有效(对照组为 9%)。其他对照研究也表明胸腺肽αl治疗有效。然而，需要更多的研究来证实其疗效。其他的免疫调节剂包括治疗性疫苗、白介素12等尚需要进一步研究。
⑶核苷类药物
泛昔洛韦可以抑制HBV复制，但III期临床试验证明其疗效有限。最近，研究表明，拉米夫定在抑制HBV复制方面非常有效。阿德福韦、dipivoxil、FTC、L-FMAU、Entecavir及其他核苷类似物正在进行临床评估。
拉米夫定已被证明其在抑制 HBV复制、使ALT正常、促进 e抗原血清学转换和改善肝组织学方面有效。拉米夫定100mg每日一次治疗1年，e抗原血清学转换率随着治疗前ALT水平增高而增高，ALT超过5倍正常值上限的病人e抗原血清学转换率为65%、ALT在2-5倍正常值上限的病人转换率为25%、ALT小于2倍正常值上限的病人转换率为5%。换言之，抗HBV免疫力较强的病人对拉米夫定的治疗反应要好。延长治疗时间会提高转换率。
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值得注意的是，拉米夫定治疗9-10个月后可能出现其耐药株。主要系P基因变异引起，即YMDD变异。治疗时间越长，发生YMDD变异的可能性越大(3年大约5O%)。 YMDD变异可伴随着HBV DNA的重新出现和ALT的升高。尽管多数情况下ALT水平达不到治疗前水平，但可能出现肝炎的复发，甚至出现肝功失代偿。因此长期治疗时要考虑YMDD变异带来的问题。
⑷中草药及其他中药
有研究表明，中草药及其他中药对治疗HBV感染有一定疗效，但需要进一步深入研究，严密设计，⑸特殊病人
对于儿童、重叠感染HCV和/或HDV、免疫抑制、肝功失代偿或有其他肝外临床表现的病人，由于资料太少，尚难做出结论。
3、推荐方案
ALT正常的病人对干扰素和拉米夫定的应答都不好。对这类病人，建议不用药。反之，处于 HBV复制期(HBeAg和/或 HBV DNA阳性)、ALT升高的病人，可以作为治疗对象。治疗前建议进行肝活检以确定炎症和纤维化的分级分期。
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ALT大于5倍正常值上限的病人应答可能较好。ALT升高或ALT大干5倍正常值上限的病人肝功能有可能恶化，可能发展为重症肝炎或出现肝功能失代偿，因此应该治疗，且治疗期间应该严密观察。
对ALT大于5倍正常值上限的病人，建议服用拉米夫定，该药作用较快，有效率约可达65%，并可避免应用干扰素时可能出现肝功能恶化。
对于ALT在2~5倍正常值上限之间的病人，可以应用干扰素或拉米夫定，应答率约为30%，但必须在有经验的医生指导下进行。其他的联合治疗方案也可以考虑。
为了取得最好的药物治疗效果，治疗前后完整的临床监控非常重要。治疗过程中，ALT、 HBeAg和/或 HBV DNA最少每月检查三次。干扰素治疗时辰必需监控副作用。治疗结束后，ALT和 HBV标志物(包括 HBV DNA)应该每 3～6个月检查一次。对于无应答者，应该继续观察以发现是否产生延迟应答或重新计划治疗方案。
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推荐干扰素治疗期限为4~6个月，不论有无应答，治疗结束后建议继续随访6~12个月以观察是否产生延迟应答或应答是否持续，并决定是否需要继续治疗或改用其他治疗。由于长期服用拉米夫定可能出现YMDD变异，建议一旦发生e抗原血清学转换、HBV DNA转阴(连续两次，间隔一个月)即可停药。对于仅e抗原阴性病人，最适治疗时间还未确定，要根据治疗效果和肝脏病变程度调整。
对于肝功能失代偿患者(包括儿童)，一般禁止使用干扰素或减小剂量，可以选择应用拉米夫定治疗。对于免疫抑制的病人，干扰素通常无效，目前只好选择拉米夫定。儿童可以应用干扰素治疗但能否用拉米夫定治疗还有待研究。对于无应答者的治疗，如果重叠感染HCV和HDV或出现YMDD变异株的患者，由于资料有限，尚需深入研究。
4、未来研究
尽管核苷类似物的开发给慢性乙型肝炎的治疗带来一些曙光，但结果仍不尽人意。尤其是以下问题还仍未解决：⑴ ALT在l-2倍正常值上限的病人的治疗方案；⑵ 儿童中抗病毒药物的使用；⑶ 有HBV前C变异株感染者，抗病毒药物治疗的方案；⑷ 能减少慢性乙型肝炎发展成肝细胞癌的治疗方法；⑸ 对于重叠感染HCV和/或HDV的病人治疗方案；⑹ 拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异者的最终治疗方案；⑺ 其他免疫调节药物的应用；⑻ 传统中药在治疗慢乙肝方面的地位。这些均是未来研究中需要重视和给以解决的。
(上海南京军区肝病研究中心 傅青春), http://www.100md.com