慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择：干扰素还是拉米夫定
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医学空间
广州第一军医大学南方医院
骆抗先
近年对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗已有很大的发展，α干扰素(IFN-α)的应用已较有经验；一些核苷类似物已进入临床应用。
然而，如对病例不加选择，IFN-α的完全效应率迄今仍未能突破50%。核苷类似物中拉米夫定已广泛应用，解决了IFN-α未能解决的一些问题，但也存在IFN-α不存在的另一些问题。新的核苷类似物还在继续开发，可能会出现更有效的药物。
当前似应检讨这两类药物的性能，了解其差异，准确选择并合理使用，使之充分发挥各自的优势，可能对大多数慢性乙型肝炎获得完全治疗效应。
一、 认识两者的差异
(一)治疗机制的差异 IFN-α有抗病毒和激发免疫两方的作用。IFN-α治疗要使病情持久缓解，必须依靠其抗病毒效应和免疫调节两方面的作用。如病人对HBV的免疫应答低下，IFN-α治疗仅能短暂抑制HBV复制。
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拉米夫定通过抑制HBV DNAp而抑制病毒复制，作用迅速，1～2周内血清病毒可下降至基础水平的约10%，但抑制作用是可逆的，撤去药物后HBV
DNA又可逐渐回升，低于或相当于基础水平。基础病毒水平较低的病人较有可能在1年内获得完全效应。
IFN-α和拉米夫定都不能清除cccDNA，停药后可以再现复制，也都不能清除整合的病理基因，难以使其表达的HBsAg消失。IFN-α须激发病人充分免疫，才可能长期抑制病毒复制，cccDNA和整合病毒终将自然消失，治疗效应才是持久的。拉米夫定须长期用药，抑制病毒复制直至耗竭cccDNA库，才可以获得持久效应。
(二)治疗效应的差异 IFN-α对所有慢性乙型肝炎病人的完全效应仅约40%，如按一些预测指标选择适应的病例，可以提高疗效。
完全效应的病人可能在3个月内HBeAg转换，血清HBV DNA(斑点杂交)不能检出，6个月的疗效极大多数结果稳定。HBeAg阴性的变异株感染者治疗结束时效应率近似，但国外报告易复发，须延长疗程至1年。肝组织学须在疗程结束后有所好转，停药后的长期随访中才会有明显进步。
, 百拇医药
拉米夫定抑制病毒迅速，因而临床症状恢复较好，多数病人的ALT可在2～3个月内复常。肝组织学在不很长的治疗后，甚至不是
完全效应者也可有所好转；完全效应者可有明显进步。
抑制病毒的初始反京戏较迅速，但停药后病毒常再现，最终抑制的程度似不及IFN-α。
拉米夫定并不阻断病毒蛋白的转译，只是在长期治疗、复制病毒已被清除或已抑制至极低水平(如10000拷贝/ml以下)，才可能发生血清HBeAg转换。
(三)不良反应的差异 IFN-α始用时较普遍有发热反应，治疗期间多有疲乏，食欲略差，较重要的是有近1/3的病人发生白细胞及/或血小板减少，偶尔还可出现自身免疫症状或精神压抑症状，但通用的剂量和疗程一般者能耐受。
IFN-α治疗期间激发免疫应答，ALT可能提高，肝内炎症常更明显，可使较重的代偿性肝病失代偿。
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IFN-α治疗2～3个月后可产生中和抗体而降低效应，但发生率较低，在1%～7%范围。
拉米夫定不良反应很少，代偿性肝病病人都可应用，但在应用半年后即可产生耐药性，每年至少以15%的发生率递增。
二、 治疗对象的选择
IFN-α和拉米夫定的适合治疗对象都只是慢性乙型肝炎病人。IFN-α不良反应较多，受许多限制，而拉米夫定因耐受性好，适合治疗对象较多(见表1)。
表1.慢性乙型肝炎病人使用IFN-α或拉米夫定的选择
IFN-α
拉米夫定
, 百拇医药 (5MU3/周 x 6个月)
(0.1/d x 12个月)
血清HBV DNA
<200
佳
佳
(pg/ml)
效应率较低
常须延长疗程，1/4复发
HBeAg阳性
年阴转率50%
年阴转率近20%，须长疗程
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阳性
同样有效，较易复发，须延长疗程
同样有效，也有复发
ALT(ULN)
(须连续数据)
1 x
无效
差
2～10 x
佳
佳
>10 x
辅助治疗降酶后应用，可能高效应
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最佳
胆红素>50μmol/L
禁用
严密观察应用
WBC<4、血小板<80 x 109/L
严密观察或减量应用，再降低停用
观察应用
肝组织学G1
效应率很低
可能效应较低
G2
可能效应较低，常须延长疗程
, 百拇医药
佳*
G3
最佳
佳*
G4
最佳，免疫激活后可能严重反应
佳*
活动性肝硬化
代偿病例严密观察下小剂量应用
有效，严密观察应用
夹杂自身免疫疾病
禁用
, 百拇医药
观察应用
器官移植，各种免疫抑制
大多无效
有效治疗，须长期，易耐药
精神抑郁的病人
禁用
观察应用
3岁以上小儿
不影响生长，疗效取决炎症活动性
观察应用
不能耐受IFNα不良反应者
选用
ULN正常高限，*与肝组织炎症级分的相关性尚无报道。, 百拇医药
骆抗先
近年对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治疗已有很大的发展，α干扰素(IFN-α)的应用已较有经验；一些核苷类似物已进入临床应用。
然而，如对病例不加选择，IFN-α的完全效应率迄今仍未能突破50%。核苷类似物中拉米夫定已广泛应用，解决了IFN-α未能解决的一些问题，但也存在IFN-α不存在的另一些问题。新的核苷类似物还在继续开发，可能会出现更有效的药物。
当前似应检讨这两类药物的性能，了解其差异，准确选择并合理使用，使之充分发挥各自的优势，可能对大多数慢性乙型肝炎获得完全治疗效应。
一、 认识两者的差异
(一)治疗机制的差异 IFN-α有抗病毒和激发免疫两方的作用。IFN-α治疗要使病情持久缓解，必须依靠其抗病毒效应和免疫调节两方面的作用。如病人对HBV的免疫应答低下，IFN-α治疗仅能短暂抑制HBV复制。
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拉米夫定通过抑制HBV DNAp而抑制病毒复制，作用迅速，1～2周内血清病毒可下降至基础水平的约10%，但抑制作用是可逆的，撤去药物后HBV
DNA又可逐渐回升，低于或相当于基础水平。基础病毒水平较低的病人较有可能在1年内获得完全效应。
IFN-α和拉米夫定都不能清除cccDNA，停药后可以再现复制，也都不能清除整合的病理基因，难以使其表达的HBsAg消失。IFN-α须激发病人充分免疫，才可能长期抑制病毒复制，cccDNA和整合病毒终将自然消失，治疗效应才是持久的。拉米夫定须长期用药，抑制病毒复制直至耗竭cccDNA库，才可以获得持久效应。
(二)治疗效应的差异 IFN-α对所有慢性乙型肝炎病人的完全效应仅约40%，如按一些预测指标选择适应的病例，可以提高疗效。
完全效应的病人可能在3个月内HBeAg转换，血清HBV DNA(斑点杂交)不能检出，6个月的疗效极大多数结果稳定。HBeAg阴性的变异株感染者治疗结束时效应率近似，但国外报告易复发，须延长疗程至1年。肝组织学须在疗程结束后有所好转，停药后的长期随访中才会有明显进步。
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拉米夫定抑制病毒迅速，因而临床症状恢复较好，多数病人的ALT可在2～3个月内复常。肝组织学在不很长的治疗后，甚至不是
完全效应者也可有所好转；完全效应者可有明显进步。
抑制病毒的初始反京戏较迅速，但停药后病毒常再现，最终抑制的程度似不及IFN-α。
拉米夫定并不阻断病毒蛋白的转译，只是在长期治疗、复制病毒已被清除或已抑制至极低水平(如10000拷贝/ml以下)，才可能发生血清HBeAg转换。
(三)不良反应的差异 IFN-α始用时较普遍有发热反应，治疗期间多有疲乏，食欲略差，较重要的是有近1/3的病人发生白细胞及/或血小板减少，偶尔还可出现自身免疫症状或精神压抑症状，但通用的剂量和疗程一般者能耐受。
IFN-α治疗期间激发免疫应答，ALT可能提高，肝内炎症常更明显，可使较重的代偿性肝病失代偿。
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IFN-α治疗2～3个月后可产生中和抗体而降低效应，但发生率较低，在1%～7%范围。
拉米夫定不良反应很少，代偿性肝病病人都可应用，但在应用半年后即可产生耐药性，每年至少以15%的发生率递增。
二、 治疗对象的选择
IFN-α和拉米夫定的适合治疗对象都只是慢性乙型肝炎病人。IFN-α不良反应较多，受许多限制，而拉米夫定因耐受性好，适合治疗对象较多(见表1)。
表1.慢性乙型肝炎病人使用IFN-α或拉米夫定的选择
IFN-α
拉米夫定
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(0.1/d x 12个月)
血清HBV DNA
<200
佳
佳
(pg/ml)
效应率较低
常须延长疗程，1/4复发
HBeAg阳性
年阴转率50%
年阴转率近20%，须长疗程
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阳性
同样有效，较易复发，须延长疗程
同样有效，也有复发
ALT(ULN)
(须连续数据)
1 x
无效
差
2～10 x
佳
佳
>10 x
辅助治疗降酶后应用，可能高效应
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最佳
胆红素>50μmol/L
禁用
严密观察应用
WBC<4、血小板<80 x 109/L
严密观察或减量应用，再降低停用
观察应用
肝组织学G1
效应率很低
可能效应较低
G2
可能效应较低，常须延长疗程
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佳*
G3
最佳
佳*
G4
最佳，免疫激活后可能严重反应
佳*
活动性肝硬化
代偿病例严密观察下小剂量应用
有效，严密观察应用
夹杂自身免疫疾病
禁用
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观察应用
器官移植，各种免疫抑制
大多无效
有效治疗，须长期，易耐药
精神抑郁的病人
禁用
观察应用
3岁以上小儿
不影响生长，疗效取决炎症活动性
观察应用
不能耐受IFNα不良反应者
选用
ULN正常高限，*与肝组织炎症级分的相关性尚无报道。, 百拇医药