胃肠动力的"催化剂"
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中国医药报
伊托必利(Itopride)是第三代促胃肠动力药,具有选择性高、中枢神经系统分布少、不经过肝脏细胞色素P450代谢、药物相互作用少、安全性高等特点。临床研究显示，治疗功能性消化不良及慢性胃炎患者因胃肠动力障碍引起的消化不良症状，伊托必利是一种新选择。
■独特的药理作用
伊托必利通过阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性的协同作用，不仅能刺激乙酰胆碱的释放,还能抑制其降解,从而发挥更强的促胃肠动力作用。实验结果显示,它可有效阻断多巴胺对藜芦定(veratrine)诱导乙酰胆碱释放的抑制作用,能明显改善多巴胺导致的大鼠胃排空延迟,能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收缩，明显对抗多巴胺引起的胃排空延迟。伊托必利可剂量依赖性可逆性抑制电鳗的乙酰胆碱酯酶活性,抑制豚鼠胃肠中天然乙酰胆碱酯酶活性,增强乙酰胆碱诱导的离体豚鼠胃收缩,诱导离体豚鼠回肠收缩。在对清醒狗的抗呕吐活性实验中，伊托必利口服可减少或完全抑制阿扑吗啡引起的呕吐,其作用与剂量相关,在10毫克/千克时即能观察到胃蠕动作用和止吐作用。
, 百拇医药
■药物动力学
伊托必利口服吸收完全迅速，餐前单次口服50毫克，到达血浆峰浓度的时间约为0.5小时,相对生物利用度为60%,不受进食的影响，蛋白结合率为96%。给大鼠灌胃本品后,迅速分布至全身组织,而在中枢神经系统浓度较低。本品在肝脏的代谢不依赖于细胞色素P450,主要经肝脏黄素单氧化物酶途径,其二甲氨基基团发生代谢,包括N-去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-氧化物形式,生成代谢物M1,M2和M3。代谢物M2为主要的代谢终产物,对多巴胺D2受体具有较弱的阻滞作用。本品及代谢物大部分从尿中排出,其中,4%～5%为原形药物,74%～75%为代谢物M2,0.5%～0.7%为代谢物M1,清除半衰期约为6小时。多次给药时，排泄率与单次给药无明显差异,在胃排空延迟的慢性胃炎患者体内,本品的药动学与健康志愿者基本相同。
■临床应用与疗效评价
伊托必利主要用于功能性消化不良和慢性胃炎患者因胃肠动力下降引起的胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心和呕吐等消化道症状的治疗。在日本分别进行本品的10项临床试验，对总共554例慢性胃炎和其他胃肠疾病患者进行了察,发现本品治疗的总改善率为71.7%(397/554)，其中接受150毫克/天剂量治疗的患者改善率为77.6%(277/357)。554例中,慢性胃炎患者为532例,其改善率为72.4%。分别根据性别、年龄、疾病严重程度、伴随的其他药物治疗等方面进行分组的研究，发现其治疗改善率没有显著差异。另外,本品在日本上市后第1年,304个中心对1373例患者进行伊托必利疗效和安全性观察,症状改善率为95.1%(1156/1215),显示本品具有良好的疗效。
, 百拇医药
国内一项随机、双盲、平行对照的多中心临床试验共入选病例208例，以多潘立酮为对照组，盐酸伊托必利和多潘立酮的剂量分别为50毫克和10毫克。每日三次，餐前口服，疗程两周。结果盐酸伊托必利可使功能性消化不良患者消化道症状消失或得到明显改善，治疗后盐酸伊托必利治疗组和多潘立酮对照组的有效率分别为79.00%和73.27%，二者无显著性差异(P>0.05)。盐酸伊托必利可显著改善胃排空功能，同时亦可使小肠转运时间明显缩短。药物不良反应发生率分别为1.98%和3.92%，二者比较，差异无显著性(P>0.05)。因此,伊托必利是治疗功能性消化不良和慢性胃炎及肠易激综合症等胃肠动力障碍引起的消化不良症状的有效药物。
■安全性与不良反应
在动物实验中发现,本品因具有多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用,对中枢神经系统、自主神经系统和平滑肌有一定影响。但是各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。伊托必利具有高极性，较少进入中枢神经系统。动物实验中，中枢神经系统影响为甲氧氯普胺的1/30~1/200，催乳素分泌的外周刺激作用约为甲氧氯普胺的1/30和多潘立酮的1/10。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高亦极少见。国外研究表明伊托必利的不良反应发生率为2.4%(19/572)，这些不良反应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、眩晕、易激惹、睡眠障碍、呃逆、唾液分泌增多、口干、烧心、便秘、胸背痛及疲乏感,未发现锥体外系反应、溢乳或男性乳房发育等多巴胺受体D2阻滞所导致的中枢神经系统不良反应。儿科患者和妊娠妇女未报告发现有不良反应。肾功能衰竭、肝功能衰竭患者未报告有与应用本品有关的肝肾功能恶化。有97例患者治疗时间长达8周,目前未发现在疗效和安全性方面的问题。本品与人血清蛋白结合率为96%,尚未发现本品与尼卡地平、硝苯地平、噻氯匹定、二氯芬酸、地西泮和华法林等药物合用时潜在的药物相互作用。因本品不依赖于细胞色素P450代谢,故与其他药物合用时,较少发生药物代谢方面的相互作用。, 百拇医药
■独特的药理作用
伊托必利通过阻断多巴胺D2受体活性和抑制乙酰胆碱酯酶活性的协同作用，不仅能刺激乙酰胆碱的释放,还能抑制其降解,从而发挥更强的促胃肠动力作用。实验结果显示,它可有效阻断多巴胺对藜芦定(veratrine)诱导乙酰胆碱释放的抑制作用,能明显改善多巴胺导致的大鼠胃排空延迟,能刺激因多巴胺抑制的清醒狗的胃收缩，明显对抗多巴胺引起的胃排空延迟。伊托必利可剂量依赖性可逆性抑制电鳗的乙酰胆碱酯酶活性,抑制豚鼠胃肠中天然乙酰胆碱酯酶活性,增强乙酰胆碱诱导的离体豚鼠胃收缩,诱导离体豚鼠回肠收缩。在对清醒狗的抗呕吐活性实验中，伊托必利口服可减少或完全抑制阿扑吗啡引起的呕吐,其作用与剂量相关,在10毫克/千克时即能观察到胃蠕动作用和止吐作用。
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■药物动力学
伊托必利口服吸收完全迅速，餐前单次口服50毫克，到达血浆峰浓度的时间约为0.5小时,相对生物利用度为60%,不受进食的影响，蛋白结合率为96%。给大鼠灌胃本品后,迅速分布至全身组织,而在中枢神经系统浓度较低。本品在肝脏的代谢不依赖于细胞色素P450,主要经肝脏黄素单氧化物酶途径,其二甲氨基基团发生代谢,包括N-去甲基、脱氨基和氧化反应形成羧酸及N-氧化物形式,生成代谢物M1,M2和M3。代谢物M2为主要的代谢终产物,对多巴胺D2受体具有较弱的阻滞作用。本品及代谢物大部分从尿中排出,其中,4%～5%为原形药物,74%～75%为代谢物M2,0.5%～0.7%为代谢物M1,清除半衰期约为6小时。多次给药时，排泄率与单次给药无明显差异,在胃排空延迟的慢性胃炎患者体内,本品的药动学与健康志愿者基本相同。
■临床应用与疗效评价
伊托必利主要用于功能性消化不良和慢性胃炎患者因胃肠动力下降引起的胃饱胀感、上腹痛、厌食、烧心、恶心和呕吐等消化道症状的治疗。在日本分别进行本品的10项临床试验，对总共554例慢性胃炎和其他胃肠疾病患者进行了察,发现本品治疗的总改善率为71.7%(397/554)，其中接受150毫克/天剂量治疗的患者改善率为77.6%(277/357)。554例中,慢性胃炎患者为532例,其改善率为72.4%。分别根据性别、年龄、疾病严重程度、伴随的其他药物治疗等方面进行分组的研究，发现其治疗改善率没有显著差异。另外,本品在日本上市后第1年,304个中心对1373例患者进行伊托必利疗效和安全性观察,症状改善率为95.1%(1156/1215),显示本品具有良好的疗效。
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国内一项随机、双盲、平行对照的多中心临床试验共入选病例208例，以多潘立酮为对照组，盐酸伊托必利和多潘立酮的剂量分别为50毫克和10毫克。每日三次，餐前口服，疗程两周。结果盐酸伊托必利可使功能性消化不良患者消化道症状消失或得到明显改善，治疗后盐酸伊托必利治疗组和多潘立酮对照组的有效率分别为79.00%和73.27%，二者无显著性差异(P>0.05)。盐酸伊托必利可显著改善胃排空功能，同时亦可使小肠转运时间明显缩短。药物不良反应发生率分别为1.98%和3.92%，二者比较，差异无显著性(P>0.05)。因此,伊托必利是治疗功能性消化不良和慢性胃炎及肠易激综合症等胃肠动力障碍引起的消化不良症状的有效药物。
■安全性与不良反应
在动物实验中发现,本品因具有多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用,对中枢神经系统、自主神经系统和平滑肌有一定影响。但是各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。伊托必利具有高极性，较少进入中枢神经系统。动物实验中，中枢神经系统影响为甲氧氯普胺的1/30~1/200，催乳素分泌的外周刺激作用约为甲氧氯普胺的1/30和多潘立酮的1/10。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高亦极少见。国外研究表明伊托必利的不良反应发生率为2.4%(19/572)，这些不良反应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、眩晕、易激惹、睡眠障碍、呃逆、唾液分泌增多、口干、烧心、便秘、胸背痛及疲乏感,未发现锥体外系反应、溢乳或男性乳房发育等多巴胺受体D2阻滞所导致的中枢神经系统不良反应。儿科患者和妊娠妇女未报告发现有不良反应。肾功能衰竭、肝功能衰竭患者未报告有与应用本品有关的肝肾功能恶化。有97例患者治疗时间长达8周,目前未发现在疗效和安全性方面的问题。本品与人血清蛋白结合率为96%,尚未发现本品与尼卡地平、硝苯地平、噻氯匹定、二氯芬酸、地西泮和华法林等药物合用时潜在的药物相互作用。因本品不依赖于细胞色素P450代谢,故与其他药物合用时,较少发生药物代谢方面的相互作用。, 百拇医药