代谢工程学与新药研发息息相关
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中国医药报
代谢工程学是指采用遗传处理技术更改新陈代谢的途径的科学。自上世纪80年代初代谢工程学出现以来，不仅在概念水平，而且在把这些概念转变成实际的产品与处理过程方面都有了引人注目的进展。
由于开发一种新药的成功率低，费时长，药物开发的成本高，因此对于制药公司来说，将尽可能多的药物备选分子引入他们的开发渠道是非常重要的。
药物备选分子的一个重要来源是天然产品。不过，这些天然产物的药动学与药效学特性可能并不是最优化的，并且，相当一部分以小数量自然形式存在，这些使制药成本更高。
目前，有机化学方法广泛用于合成许多药物。经过不懈地努力，科学家们目前可以做到将手征性中心和功能性基团精确地引入到分子中。组合化学合成的出现可以使人们能够在一些位置上采用不同的替换物来替换，以构造完整的分子簇，这样制药公司就可以迅速地试验有希望的备选药物的各种结构变异。新近，在复杂分子的试管内的组合作用试验过程已经使用了酶类。化学合成中的下一步是在细胞内使用酶来合成新的产物。
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一种新的或现有的药物的产生通常需要在生物合成反应过程中引入一些基因。原则上，代谢工程学并不仅仅是将一些基因引入到细胞中——它往往涉及平衡新的代谢途径中的一些基因，这样就没有基因会过度表达，抢夺母体细胞用于培育和生物合成产品，由此限制产品的合成。代谢工程学还涉及从中央代谢途径到所需分子的生物合成途径的有趣资源。同样，基因表达的控制――尤其是多种基因的同时控制，以及代谢流——在异种代谢途径内和该途径与宿主自然代谢之间——的平衡是运用代谢工程生产药物的核心问题。
在过去10年中，代谢工程学已经在基础和实用的方法方面对天然产品药物发挥了作用。例如，人们对细菌和真菌中的二次代谢生成合成途径在遗传水平上密切相关的认识，大大地简化了与靶向天然产品相关的生物合成。在生物学上的近亲关系异种宿主中，例如链霉菌，大肠杆菌和酵母等，在定量反应剂中产生化合物的能力，简化了蛋白质工程和代谢工程学的程序。将有意义的细胞资源转换成这些生物合成方法，以及在细胞内异种途径的有效表达，最终将产生价格便宜的药物，尤其是对于发展中国家的疾病治疗，更是意义深远。下面以萜类化合物为例，说明代谢工程学在药物研发中的作用的一些例子。
, 百拇医药
一直以来，人们对萜类化合物非常感兴趣。目前，科学家们已经发现一些倍半萜烯应用于抗寄生物制剂和抗癌制剂。例如，artemisinin，一种从香艾(Arti-misiaannua)中提取的倍半萜烯是目前知道的没有产生耐药的少数几种抗疟药物之一，被认为是特效药物。还有我们已经熟知的红豆杉醇，是一种双萜，治疗某些癌症(卵巢，乳腺，肺和颈部，膀胱和子宫颈，黑素瘤和卡波氏肉瘤等)有效。但是，上述几种药物尚不能完全进行经济地化学合成，价格相当昂贵，妨碍了它们在临床上的应用。
像这些药物，如果能够在细菌中进行生产，将明显降低其生产成本，增加进入临床试验和市场的机会。在生产的过程中，能够产生不同的萜烯主要成份，以及采用不同种类的酶来加强它们的功能，从而扩大用于人类疾病或者可能采用传统有机化学进一步加强功能的可筛选的大型化合物库。
在微生物中产生类胡萝卜素的代谢工程已经有许多报告。但是，描述在机体中产生萜烯的报告还很少，这主要是由于萜烯环化酶基因在细菌中的表达不良，萜烯环化酶的循环缓慢与异戊(间)二烯基焦磷酸盐前体的供应不足。最近，在大肠杆菌有机体内产生高水平的萜烯已经得到证实。萜烯环化酶基因表达的问题已经通过异种表达最优化的基因合成而克服，完全异种途径的增加大大改善了异戊(间)二烯基焦磷酸盐前体供给环化酶。有趣地的是，已经发现，IPP，DMAPP和/或FPP积聚在细胞中，当不存在环化酶时是有毒的，提示平衡前体的可用性与异种生物合成途径的基因表达的重要性。
P450与修饰酶(糖基转移酶，乙酰基转移酶等)将能够在微生物发酵中大量生产便宜的萜烯药物。在萜烯石蜡羟基化之后，需要将功能基团供应给生长的媒介，或者需要输送到细胞中，或者在细胞中合成，这需要结合更多的异种途径。在异种宿主中进行这些复杂反应的能力将打开在异种宿主中产生分子的全新领域。萜烯环化酶，萜烯羟化酶和大量的其它萜烯功能化酶的实验室进化，以及异种宿主中这些进化的酶结合表达，将能够产生比给人类治疗疾病的药物更为有意义的变异物质。, http://www.100md.com
由于开发一种新药的成功率低，费时长，药物开发的成本高，因此对于制药公司来说，将尽可能多的药物备选分子引入他们的开发渠道是非常重要的。
药物备选分子的一个重要来源是天然产品。不过，这些天然产物的药动学与药效学特性可能并不是最优化的，并且，相当一部分以小数量自然形式存在，这些使制药成本更高。
目前，有机化学方法广泛用于合成许多药物。经过不懈地努力，科学家们目前可以做到将手征性中心和功能性基团精确地引入到分子中。组合化学合成的出现可以使人们能够在一些位置上采用不同的替换物来替换，以构造完整的分子簇，这样制药公司就可以迅速地试验有希望的备选药物的各种结构变异。新近，在复杂分子的试管内的组合作用试验过程已经使用了酶类。化学合成中的下一步是在细胞内使用酶来合成新的产物。
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一种新的或现有的药物的产生通常需要在生物合成反应过程中引入一些基因。原则上，代谢工程学并不仅仅是将一些基因引入到细胞中——它往往涉及平衡新的代谢途径中的一些基因，这样就没有基因会过度表达，抢夺母体细胞用于培育和生物合成产品，由此限制产品的合成。代谢工程学还涉及从中央代谢途径到所需分子的生物合成途径的有趣资源。同样，基因表达的控制――尤其是多种基因的同时控制，以及代谢流——在异种代谢途径内和该途径与宿主自然代谢之间——的平衡是运用代谢工程生产药物的核心问题。
在过去10年中，代谢工程学已经在基础和实用的方法方面对天然产品药物发挥了作用。例如，人们对细菌和真菌中的二次代谢生成合成途径在遗传水平上密切相关的认识，大大地简化了与靶向天然产品相关的生物合成。在生物学上的近亲关系异种宿主中，例如链霉菌，大肠杆菌和酵母等，在定量反应剂中产生化合物的能力，简化了蛋白质工程和代谢工程学的程序。将有意义的细胞资源转换成这些生物合成方法，以及在细胞内异种途径的有效表达，最终将产生价格便宜的药物，尤其是对于发展中国家的疾病治疗，更是意义深远。下面以萜类化合物为例，说明代谢工程学在药物研发中的作用的一些例子。
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一直以来，人们对萜类化合物非常感兴趣。目前，科学家们已经发现一些倍半萜烯应用于抗寄生物制剂和抗癌制剂。例如，artemisinin，一种从香艾(Arti-misiaannua)中提取的倍半萜烯是目前知道的没有产生耐药的少数几种抗疟药物之一，被认为是特效药物。还有我们已经熟知的红豆杉醇，是一种双萜，治疗某些癌症(卵巢，乳腺，肺和颈部，膀胱和子宫颈，黑素瘤和卡波氏肉瘤等)有效。但是，上述几种药物尚不能完全进行经济地化学合成，价格相当昂贵，妨碍了它们在临床上的应用。
像这些药物，如果能够在细菌中进行生产，将明显降低其生产成本，增加进入临床试验和市场的机会。在生产的过程中，能够产生不同的萜烯主要成份，以及采用不同种类的酶来加强它们的功能，从而扩大用于人类疾病或者可能采用传统有机化学进一步加强功能的可筛选的大型化合物库。
在微生物中产生类胡萝卜素的代谢工程已经有许多报告。但是，描述在机体中产生萜烯的报告还很少，这主要是由于萜烯环化酶基因在细菌中的表达不良，萜烯环化酶的循环缓慢与异戊(间)二烯基焦磷酸盐前体的供应不足。最近，在大肠杆菌有机体内产生高水平的萜烯已经得到证实。萜烯环化酶基因表达的问题已经通过异种表达最优化的基因合成而克服，完全异种途径的增加大大改善了异戊(间)二烯基焦磷酸盐前体供给环化酶。有趣地的是，已经发现，IPP，DMAPP和/或FPP积聚在细胞中，当不存在环化酶时是有毒的，提示平衡前体的可用性与异种生物合成途径的基因表达的重要性。
P450与修饰酶(糖基转移酶，乙酰基转移酶等)将能够在微生物发酵中大量生产便宜的萜烯药物。在萜烯石蜡羟基化之后，需要将功能基团供应给生长的媒介，或者需要输送到细胞中，或者在细胞中合成，这需要结合更多的异种途径。在异种宿主中进行这些复杂反应的能力将打开在异种宿主中产生分子的全新领域。萜烯环化酶，萜烯羟化酶和大量的其它萜烯功能化酶的实验室进化，以及异种宿主中这些进化的酶结合表达，将能够产生比给人类治疗疾病的药物更为有意义的变异物质。, http://www.100md.com