乙胺丁醇眼部损害及其防治
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中华结核和呼吸杂志
1961年首次报道乙胺丁醇(ethambutol，EMB)对结核病有治疗作用，次年国外就有EMB眼毒性作用的报道[1]，国内1978 年后有类似报道，且呈逐年增多倾向[2]。EMB眼部损害主要在视神经、视网膜，导致视功能减退，甚者致盲。现就EMB眼部损害的发病情况、发病机制、临床表现、预防、治疗作一综述。
一、发病情况
发生率：口服EMB 15 mg.kg-1.d-1 为0.8%[3，4]，25 mg.kg - 1.d-1为3%，40～50 mg.kg -1.d-1则增至15%～30%[5]。说明剂量越大，眼损害率愈高。
EMB具有良好组织渗透性，适用于各型肺结核及肺外结核[6]。在WHO 建议的标准短程化疗方案中，链霉素(SM)和EMB可任选一种。李群辉等[7]研究发现:含SM和含EMB方案的疗效、复发率差异无显著性;含EMB方案适用性高于SM方案;SM的副作用明显多于EMB;SM皮试阳性率达4.5%;SM费用高于EMB;SM注射不安全;基层消毒合格率仅为 42%。鉴于EMB的上述优点使其临床应用广泛，可以预料其引起眼部损害病例必有增多的趋向。按照我国有600万结核患者群的估计[8]，若其中1/6 ～1/3患者服用EMB，即使按眼损害最低发生率0.8%计，可有8 000至1.6万人发生EMB眼损害，值得结核病专科、基层医院内科和儿科以及眼科医师的重视!
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二、发病机制
EMB对眼及其视功能损害的发病机制尚不十分明确，但有关文献[9，10]报道由于EMB在消化道内过多地与锌离子形成稳定的螯合物从粪便排出，致使体内锌减少、眼部锌耗竭而引起视神经和视网膜等组织新陈代谢障碍。正常成年人体内含锌总量约2～2.5 g，血清锌( 102.5±18.5) mg。人体微量元素中，锌含量占第二位，而锌在眼部含量之高为其在人体内之最，视神经含100 μg/g，视网膜脉络膜含400～500 μg/g[9]。视神经功能的维持有赖于正常轴浆不停输送，锌在轴浆运输中起重要作用，缺锌时轴浆运输障碍，轴突功能降低，早期表现为球后视神经炎，晚期发生视神经萎缩[11，12]。动物实验发现，猴服用EMB后眼组织内的锌含量很快降低，出现视神经的脱髓鞘、视网膜及视神经萎缩，低锌饲料亦可使羊产生神经脱髓鞘病变[9]。锌是维持视网膜功能的重要微量元素。视网膜含杆细胞和锥细胞。视网膜的主要功能是暗视觉、明视觉和色觉。视网膜杆细胞主要司暗视觉，暗视觉功能的实现依赖于视紫红质，视紫红质的合成需从血液维生素A转化而成的维生素A醛，而这一转化过程又需醇脱氢酶作用。醇脱氢酶是锌金属酶，去锌后该酶失活[8]，缺锌就影响视紫红质合成，暗适应阈值升高，暗适应功能下降。锥细胞集中于黄斑，有三种性质的感光视紫兰质分别感红、绿、蓝光，主要司明视觉和色觉，对锌缺乏更敏感，一旦缺锌就造成视紫兰质合成障碍，出现视力下降、色觉功能障碍，表现为色弱、色盲[9，11]。此外，锌还参与视细胞代谢包括核酸代谢、蛋白质更新、视细胞外节膜盘的形成、脱落、被吞噬和细胞膜脂肪及糖更新过程，缺锌则细胞代谢障碍，其外节段变性[11]，视网膜萎缩。EMB可造成眼内锌缺乏而导致视神经和视网膜组织及其生理功能损害，出现中毒性视神经视网膜损害的临床表现。
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三、临床表现
分期对病情缓急的判断、防治措施的实施和预后有帮助。分型对判断视神经和视网膜组织、视功能损害程度和预后有意义。
1.分期[2]：(1)先兆前期:服药后一段时间虽未出现眼部症状，但视觉诱发电位(VEP)潜时延长、波幅已下降[12]，提示视神经纤维已开始受到损害。(2)先兆期:服EMB后眼部可出现眼睑瘙痒、酸胀不适、异物感、干涩感、灼热感、眼疲劳、畏光、流泪等症状，但视力未下降，眼科一般检查未发现异常。(3)急性期:视觉朦胧，或有眼球后疼痛，视力下降，视野可有中心暗点或周边缺损，可有色弱、色盲，眼底检查可有视乳头充血水肿、视网膜下出血、黄斑病变等。(4)晚期:视力严重下降，视野损害明显，色觉更差，视神经萎缩。
2.分型：Carr等[1]和Leibold[13]根据损害的部位分3型，国内还有根据一组病例的临床表现增加第4、5型[2]。 (1)轴型:为视神经中央纤维受损，表现为视力下降、中心暗点，可有色弱或色盲。 (2)轴旁型(又称周围型):为视神经周围纤维受损，视力损害不明显，色觉和中心视野正常，但周边视野缺损。(3)视网膜炎型:主要为视网膜受损，视力下降，黄斑病变，可有视网膜下出血等。(4)混合型:为视神经中央和周围纤维都受损害，或既有视神经损害又有视网膜损害，视力障碍严重，可合并有前3型表现。(5)未定型: 视力障碍轻，眼底、视野、色觉均尚正常，视功能受损最轻，预后佳。未能在就诊时从临床表现和损害部位将其归纳于上述4型的病例列入未定型。
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四、预防
从以下几方面采取措施可减少、减轻或避免EMB对眼的损害。
1.控制日剂量：许多文献[3～5]都报道EMB常用量眼部损害发生率小于1%。日剂量小，视功能受损发生少、发生迟、程度轻、治疗效果佳 ;日剂量越大，受损发生越多、越早、越重，预后亦越差[2]。严格按药典规定剂量投用，尽可能选用最小有效日剂量是预防、推迟和减轻眼部损害的关键措施。
2.控制疗程：一般认为EMB眼部中毒发生率与疗程成正比 [4，10]，缩短疗程可降低眼部损害发生率和损害程度，应尽量避免 EMB长疗程使用。
3.选择病例得当：EMB排泄缓慢，口服后24 h才有5 0%、20%分别从尿、粪中排出，肾功能减退者服用有蓄积中毒危险，应禁用，肝功能不全、有痛风病史、糖尿病、孕妇及老年人慎用，幼儿最好不用[3，5 ]，原有视神经、视网膜疾病者禁用。
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4.眼科监测：在投药前先到眼科检查视力、眼底，并一定对患者解释EMB有眼部损害的可能，以引起患者重视、警惕，经治医师一定要嘱患者服药后定期行眼科常规检查并亲自定期随访询问眼部情况，若出现先兆期症状，就应高度警惕，尽快到眼科行视野、色觉、V EP、视网膜电流图(ERG)等检查，出现急性期症状应及时停药、行眼科治疗[2]。Yiannikas[12]研究发现大约相当于先兆前期VEP潜时延长、波幅下降，提示视神经纤维已受损。因此如有条件，服药后定期行VEP监测能更早发现EMB对视神经纤维的损害，对前瞻性预防更有意义。
5.提高基层结核病防治水平：一组17例EMB中毒性视神经损害患者有9例来自边远山区农村的报道[2]，从一个小侧面揭示农村基层结核病防治技术滞后。农村基层多无结核病专科，结核病由内、儿科诊治，诊治多不规范，业务水平远不及城市。农村人口比例很大，结核病例数量亦大，如能在第四次全国结核病流行病学调查的同时对农村基层结核病防治人员业务技术进行适当培训，可提高对EMB等抗结核药合理应用知识水平。
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五、治疗
一旦出现EMB眼部中毒性损害表现，就应立即请眼科医师诊断治疗。目前眼科治疗采取多种措施综合治疗。一经确诊EMB中毒性视神经损害，即停用EMB[2，4，5]。应用大剂量维生素B1，同时给予肌苷、ATP等[4，5]。给予烟酸、复方丹参等血管扩张剂[2，4，5]。有报道补锌可使视功能好转[9]。有人认为滴眼、口服锌剂均引起眼痛、恶心呕吐，主张采用高分子离子眼部导入治疗，可避免这些副作用，使眼内锌达高浓度，有效，且安全、可靠[9]。
志谢 蒙陈烈主任医师指导，特致谢
参考文献
1，Carr RE, Henlind P. Ocu lar manifestations of ethambutol toxic amblyopia after administration o f an experimental antituberculous drug. Arch Ophthalmol, 1962, 67: 566-568.
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2，陈烈，梁远淙.乙胺丁醇中毒性视神经损害.中华结核和呼吸杂志，1999，22：302-304.
3，李家泰，主编.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社，1998.698-700.
4，《新编药物实用全书》编委会.新编药物实用全书. 北京：中国中医药出版社，1998.77.
5，周汉良，陈季强，主编.呼吸药理学与治疗学.北京：人民卫生出版社，1999.739.
6，戴自英，主编.实用抗菌药物学.上海：上海科学出版社，1992.237-238.
7，李群辉，肖成志，宋文虎，等.含链霉素和含乙胺丁醇方案的对比研究 .中华结核和呼吸杂志，1998，21：76-78.
8，赵鸣武，朱元珏.五十年来的进步与新世纪的挑战.中华结核和呼吸杂志，1999，22：581-583.
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9，苗健，高琦，许思来，主编.微量元素与相关疾病.郑州：河南医科大学出版社，1 997.111-114，176-204.
10，许美燕，肖今，刘道英.乙胺丁醇中毒性视神经病变.中国实用眼科杂志，1998，16：248-249.
11，刘来富，葛孚贵.浅谈微量元素锌与眼病的关系.实用眼科杂志，1993，11：390-394.
12，Yia nnikas C. Visual evoked potential in the detection of subclinical optic toxic effects secondary to ethamobutol. Arch Neurol, 1983, 40:645 -648.
13，Leibold JE. The ocular toxicity of ethambutol and its relation to dose. Ann NY Acad Sci, 1966, 135:904-907., http://www.100md.com
一、发病情况
发生率：口服EMB 15 mg.kg-1.d-1 为0.8%[3，4]，25 mg.kg - 1.d-1为3%，40～50 mg.kg -1.d-1则增至15%～30%[5]。说明剂量越大，眼损害率愈高。
EMB具有良好组织渗透性，适用于各型肺结核及肺外结核[6]。在WHO 建议的标准短程化疗方案中，链霉素(SM)和EMB可任选一种。李群辉等[7]研究发现:含SM和含EMB方案的疗效、复发率差异无显著性;含EMB方案适用性高于SM方案;SM的副作用明显多于EMB;SM皮试阳性率达4.5%;SM费用高于EMB;SM注射不安全;基层消毒合格率仅为 42%。鉴于EMB的上述优点使其临床应用广泛，可以预料其引起眼部损害病例必有增多的趋向。按照我国有600万结核患者群的估计[8]，若其中1/6 ～1/3患者服用EMB，即使按眼损害最低发生率0.8%计，可有8 000至1.6万人发生EMB眼损害，值得结核病专科、基层医院内科和儿科以及眼科医师的重视!
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二、发病机制
EMB对眼及其视功能损害的发病机制尚不十分明确，但有关文献[9，10]报道由于EMB在消化道内过多地与锌离子形成稳定的螯合物从粪便排出，致使体内锌减少、眼部锌耗竭而引起视神经和视网膜等组织新陈代谢障碍。正常成年人体内含锌总量约2～2.5 g，血清锌( 102.5±18.5) mg。人体微量元素中，锌含量占第二位，而锌在眼部含量之高为其在人体内之最，视神经含100 μg/g，视网膜脉络膜含400～500 μg/g[9]。视神经功能的维持有赖于正常轴浆不停输送，锌在轴浆运输中起重要作用，缺锌时轴浆运输障碍，轴突功能降低，早期表现为球后视神经炎，晚期发生视神经萎缩[11，12]。动物实验发现，猴服用EMB后眼组织内的锌含量很快降低，出现视神经的脱髓鞘、视网膜及视神经萎缩，低锌饲料亦可使羊产生神经脱髓鞘病变[9]。锌是维持视网膜功能的重要微量元素。视网膜含杆细胞和锥细胞。视网膜的主要功能是暗视觉、明视觉和色觉。视网膜杆细胞主要司暗视觉，暗视觉功能的实现依赖于视紫红质，视紫红质的合成需从血液维生素A转化而成的维生素A醛，而这一转化过程又需醇脱氢酶作用。醇脱氢酶是锌金属酶，去锌后该酶失活[8]，缺锌就影响视紫红质合成，暗适应阈值升高，暗适应功能下降。锥细胞集中于黄斑，有三种性质的感光视紫兰质分别感红、绿、蓝光，主要司明视觉和色觉，对锌缺乏更敏感，一旦缺锌就造成视紫兰质合成障碍，出现视力下降、色觉功能障碍，表现为色弱、色盲[9，11]。此外，锌还参与视细胞代谢包括核酸代谢、蛋白质更新、视细胞外节膜盘的形成、脱落、被吞噬和细胞膜脂肪及糖更新过程，缺锌则细胞代谢障碍，其外节段变性[11]，视网膜萎缩。EMB可造成眼内锌缺乏而导致视神经和视网膜组织及其生理功能损害，出现中毒性视神经视网膜损害的临床表现。
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三、临床表现
分期对病情缓急的判断、防治措施的实施和预后有帮助。分型对判断视神经和视网膜组织、视功能损害程度和预后有意义。
1.分期[2]：(1)先兆前期:服药后一段时间虽未出现眼部症状，但视觉诱发电位(VEP)潜时延长、波幅已下降[12]，提示视神经纤维已开始受到损害。(2)先兆期:服EMB后眼部可出现眼睑瘙痒、酸胀不适、异物感、干涩感、灼热感、眼疲劳、畏光、流泪等症状，但视力未下降，眼科一般检查未发现异常。(3)急性期:视觉朦胧，或有眼球后疼痛，视力下降，视野可有中心暗点或周边缺损，可有色弱、色盲，眼底检查可有视乳头充血水肿、视网膜下出血、黄斑病变等。(4)晚期:视力严重下降，视野损害明显，色觉更差，视神经萎缩。
2.分型：Carr等[1]和Leibold[13]根据损害的部位分3型，国内还有根据一组病例的临床表现增加第4、5型[2]。 (1)轴型:为视神经中央纤维受损，表现为视力下降、中心暗点，可有色弱或色盲。 (2)轴旁型(又称周围型):为视神经周围纤维受损，视力损害不明显，色觉和中心视野正常，但周边视野缺损。(3)视网膜炎型:主要为视网膜受损，视力下降，黄斑病变，可有视网膜下出血等。(4)混合型:为视神经中央和周围纤维都受损害，或既有视神经损害又有视网膜损害，视力障碍严重，可合并有前3型表现。(5)未定型: 视力障碍轻，眼底、视野、色觉均尚正常，视功能受损最轻，预后佳。未能在就诊时从临床表现和损害部位将其归纳于上述4型的病例列入未定型。
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四、预防
从以下几方面采取措施可减少、减轻或避免EMB对眼的损害。
1.控制日剂量：许多文献[3～5]都报道EMB常用量眼部损害发生率小于1%。日剂量小，视功能受损发生少、发生迟、程度轻、治疗效果佳 ;日剂量越大，受损发生越多、越早、越重，预后亦越差[2]。严格按药典规定剂量投用，尽可能选用最小有效日剂量是预防、推迟和减轻眼部损害的关键措施。
2.控制疗程：一般认为EMB眼部中毒发生率与疗程成正比 [4，10]，缩短疗程可降低眼部损害发生率和损害程度，应尽量避免 EMB长疗程使用。
3.选择病例得当：EMB排泄缓慢，口服后24 h才有5 0%、20%分别从尿、粪中排出，肾功能减退者服用有蓄积中毒危险，应禁用，肝功能不全、有痛风病史、糖尿病、孕妇及老年人慎用，幼儿最好不用[3，5 ]，原有视神经、视网膜疾病者禁用。
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4.眼科监测：在投药前先到眼科检查视力、眼底，并一定对患者解释EMB有眼部损害的可能，以引起患者重视、警惕，经治医师一定要嘱患者服药后定期行眼科常规检查并亲自定期随访询问眼部情况，若出现先兆期症状，就应高度警惕，尽快到眼科行视野、色觉、V EP、视网膜电流图(ERG)等检查，出现急性期症状应及时停药、行眼科治疗[2]。Yiannikas[12]研究发现大约相当于先兆前期VEP潜时延长、波幅下降，提示视神经纤维已受损。因此如有条件，服药后定期行VEP监测能更早发现EMB对视神经纤维的损害，对前瞻性预防更有意义。
5.提高基层结核病防治水平：一组17例EMB中毒性视神经损害患者有9例来自边远山区农村的报道[2]，从一个小侧面揭示农村基层结核病防治技术滞后。农村基层多无结核病专科，结核病由内、儿科诊治，诊治多不规范，业务水平远不及城市。农村人口比例很大，结核病例数量亦大，如能在第四次全国结核病流行病学调查的同时对农村基层结核病防治人员业务技术进行适当培训，可提高对EMB等抗结核药合理应用知识水平。
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五、治疗
一旦出现EMB眼部中毒性损害表现，就应立即请眼科医师诊断治疗。目前眼科治疗采取多种措施综合治疗。一经确诊EMB中毒性视神经损害，即停用EMB[2，4，5]。应用大剂量维生素B1，同时给予肌苷、ATP等[4，5]。给予烟酸、复方丹参等血管扩张剂[2，4，5]。有报道补锌可使视功能好转[9]。有人认为滴眼、口服锌剂均引起眼痛、恶心呕吐，主张采用高分子离子眼部导入治疗，可避免这些副作用，使眼内锌达高浓度，有效，且安全、可靠[9]。
志谢 蒙陈烈主任医师指导，特致谢
参考文献
1，Carr RE, Henlind P. Ocu lar manifestations of ethambutol toxic amblyopia after administration o f an experimental antituberculous drug. Arch Ophthalmol, 1962, 67: 566-568.
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2，陈烈，梁远淙.乙胺丁醇中毒性视神经损害.中华结核和呼吸杂志，1999，22：302-304.
3，李家泰，主编.临床药理学.第2版.北京：人民卫生出版社，1998.698-700.
4，《新编药物实用全书》编委会.新编药物实用全书. 北京：中国中医药出版社，1998.77.
5，周汉良，陈季强，主编.呼吸药理学与治疗学.北京：人民卫生出版社，1999.739.
6，戴自英，主编.实用抗菌药物学.上海：上海科学出版社，1992.237-238.
7，李群辉，肖成志，宋文虎，等.含链霉素和含乙胺丁醇方案的对比研究 .中华结核和呼吸杂志，1998，21：76-78.
8，赵鸣武，朱元珏.五十年来的进步与新世纪的挑战.中华结核和呼吸杂志，1999，22：581-583.
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10，许美燕，肖今，刘道英.乙胺丁醇中毒性视神经病变.中国实用眼科杂志，1998，16：248-249.
11，刘来富，葛孚贵.浅谈微量元素锌与眼病的关系.实用眼科杂志，1993，11：390-394.
12，Yia nnikas C. Visual evoked potential in the detection of subclinical optic toxic effects secondary to ethamobutol. Arch Neurol, 1983, 40:645 -648.
13，Leibold JE. The ocular toxicity of ethambutol and its relation to dose. Ann NY Acad Sci, 1966, 135:904-907., http://www.100md.com