抗病毒药物的现状与研究进展
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病毒感染，特别是近来非典的肆虐，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约有60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。抗病毒药物的研究与开发，自然成了医药界投资的热点。乙肝免疫球蛋白、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素α-2b等一系列抗病毒药品已成新宠，那么—病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60%流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒，其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。
上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹7～8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。
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对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。
抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustatic agentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。
国外新药百花齐放
1、国外批准上市的抗病毒药物
1998年1月～2003年3月底，国外首次上市的抗病毒新药共12个。
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(1)抗疱疹病毒药3种，占25.0%：
福米韦生(farmivisen，美国ISIS公司，1998)，反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗CMV急性视网膜炎；多可沙诺(docosanok，美国Avanir/史克必成，2000)，局部给药，治疗口、脸部疱疹；缬更昔洛韦(vakgancickovir，罗氏，2001)，更昔洛韦的前药，治疗免疫功能缺陷患者CMV感染引起的急性视网膜炎。
(2)抗流感病毒药2种，占16.7%：
扎那米韦(Zanamivir，葛兰素威康，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂；奥司米韦(Osektamivir，罗氏，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
(3)抗人免疫缺陷病毒(HIV)6种，占50.0%：
依非韦伦(efavirenz，美国Dupont，1998)， HIV非核苷类逆转录酶抑制剂；阿巴卡韦(akacavir，葛兰素威康，1998)， HIV核苷类逆转录酶抑制剂；安泼那韦(amprenavir，葛兰素威康，1999)， HIV蛋白酶抑制剂；洛匹那韦(kopinavir，美国雅培，2000)， HIV蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，商品名kaketa；替诺福韦酯(tinofovir disoproxik，美国Gikead，2001)， HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂；恩夫韦地(enfuvirtide、T-20，罗氏，2003)， HIV融合抑制剂。
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(4)广谱抗病毒药1种，占8.3%：
阿德福韦酯(adefovir dipivoxik，美国Gikead，2002)，HIV核苷类逆转录酶抑制剂；FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。
2、1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂
(1)去羟肌苷分散片(1998)和肠溶缓释胶囊(2000)；
(2)利托那韦软胶囊(雅培，1999)，改善口服生物利用度；
(3) trivizir含有阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的复方制剂(葛兰素史克，2000)；
(4)司他夫定缓释片100mg(百时美施贵宝，2002) ，一日给药一次；
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(5)依非韦伦口服液及胶囊(默克，2002)。
3、国外统计年报未作为新药统计的新活性物
(1)干扰素复合物(pegIntron ，先灵葆雅，2000)，重组基因干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
(2)干扰素复合物(pegasys，罗氏，2001)，干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
4、新上市的生物制品
1998～2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘-带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。
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国产新品稍逊风骚
1、我国批准生产的抗病毒药物
(1)1998～2002年，我国首次生产的原料药及制剂，共8个品种：
膦甲酸钠及其注射剂和3%软膏(1998)；泛昔洛韦及其片剂和胶囊(1998)；喷昔洛韦及其1%乳膏(2000)；盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液(2001)；齐多夫定及其片剂和胶囊(2002)；司他夫定及其胶囊(2002)；去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂 (2002)；奈韦拉平及其片剂(2002)。
(2)1962～2002年我国首次批准生产的原料药总数共20种 ，按类别统计：
抗疱疹病毒药11种；广谱抗病毒药1种；抗流感病毒药2种 ；
抗艾滋病毒药4种；其他抗病毒药2种。除局部外用药酞丁安之外，其余的都是仿制药。
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(3)1998～2002年我国批准生产的抗病毒药新制剂：
阿昔洛韦分散片(1998)、凝胶剂(1999)、氯化钠输液(2000)、咀嚼片(2002)；利巴韦林葡萄糖输液(1998)、氯化钠输液(2000)、分散片(2000)和冻干粉针注射剂(2002)；更昔洛韦氯化钠输液(2002)。
外资企业利用进口原料药研制的拉米夫定片剂也获得生产批准文。
2、我国在研的抗病毒新药
截至2003年3月底，我国在研的抗病毒新药包括有：
(1)已完成临床试验研究、待批生产文号的品种有：抗疱疹病毒药更昔洛韦胶囊、0.1%滴眼液和1%眼膏，膦甲酸钠滴眼液；
(2)已获临床试验批准文号、正在开展临床研究的品种有：抗流感病毒新药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂，抗乳头瘤状病毒药咪喹莫特及其乳膏、更昔洛韦眼凝胶、盐酸伐昔洛韦滴眼液和颗粒剂；
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(3)已完成临床前研究工作、正申报临床试验的品种有：抗艾滋病毒药茚地那韦及其胶囊，抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏、盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和利巴韦林吸入溶液，治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊等；
(4)外资企业在中国申请新药临床试验的品种有，抗肝炎病毒新药阿德福韦酯及恩替卡韦片剂等(1962～2002年国内外上市新药数详见附表)。
药物研发重在把握关键
目前，国外抗病毒新药研发的主要发展方向有以下几个方面：
1、利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶，如HIV逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药。
3、开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。
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4、寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。
5、以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。
6、采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选。
据有关资料显示，国外在研的抗病毒新药包括有：
——1998年～2002年国外研制过的抗病毒药总数达552种，其中抗HIV药271种，其他抗病毒药281种。研究的重点主要是针对人免疫缺陷病毒、疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃肠道病毒的抑制作用，增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂和预防疫苗等。
——2001年至今仍在研制的抗病毒药共316种，其中抗HIV药139种，其他抗病毒药177种。
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——进入Ⅱ～Ⅲ期临床研究的药物抗HIV药41种、抗肝炎病毒药21种、抗疱疹及人乳头瘤状病毒药13种、抗流感病毒及呼吸道病毒药4种。
——抗病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，经Ⅰ～Ⅲ期临床试验的品种淘汰率高达70%以上。
新药开发应寻找捷径
笔者认为，我国药企对抗病毒新药的研究与开发，可采用以下的方法和手段：
1、选择疗效好、不良反应较小、未在中国申请专利的产品进行抢仿，尽管我国已加入世界贸易组织，但在今后的一段时间内，仿制非专利药仍将是我国医药产业的主流。
2、仿制行政保护期即将期满或未在中国申请专利，但已获得中国进口药品注册证的产品，如抗HIV药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那韦和利托那韦等。按新修订的《药品注册管理办法》，此类药物均可采取简易申请的办法，药效和毒理试验可用文献资料替代，这样可减少研制的难度。
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3、利用已批准的新药开发新剂型，如我国自行研制的利巴韦林新剂型有9种，阿昔洛韦有6种，均为国外未批准上市的新剂型。如技术含量高，有独创性的新制剂也可申请专利 。
4、开展合成工艺研究，开发有独立知识产权的生产、制备方法，以降低成本，减少“三废”，利于扩大生产，争取出口创汇，如利巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。
5、对国外已报道有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度，如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯，齐多夫定的5＇-磷酸酯等。
附表：1962～2002年国内外上市新药数统计
年份 1961-1995 1996-2000 2001 2002
各类新药 2181 211 43 35
抗感染药 326 40 8 6
抗病毒药 31 16 2 1
抗病毒生物制品 未统计 12 4 1
美国FDA批准的抗病毒药 18 18 2 1
中国投产的抗病毒药 12 4 1 4, http://www.100md.com
上世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹7～8型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的Sin Nombre病毒，巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等。
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对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。
抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂(virustatic agentis)，不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。
国外新药百花齐放
1、国外批准上市的抗病毒药物
1998年1月～2003年3月底，国外首次上市的抗病毒新药共12个。
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(1)抗疱疹病毒药3种，占25.0%：
福米韦生(farmivisen，美国ISIS公司，1998)，反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗CMV急性视网膜炎；多可沙诺(docosanok，美国Avanir/史克必成，2000)，局部给药，治疗口、脸部疱疹；缬更昔洛韦(vakgancickovir，罗氏，2001)，更昔洛韦的前药，治疗免疫功能缺陷患者CMV感染引起的急性视网膜炎。
(2)抗流感病毒药2种，占16.7%：
扎那米韦(Zanamivir，葛兰素威康，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂；奥司米韦(Osektamivir，罗氏，1999)，流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
(3)抗人免疫缺陷病毒(HIV)6种，占50.0%：
依非韦伦(efavirenz，美国Dupont，1998)， HIV非核苷类逆转录酶抑制剂；阿巴卡韦(akacavir，葛兰素威康，1998)， HIV核苷类逆转录酶抑制剂；安泼那韦(amprenavir，葛兰素威康，1999)， HIV蛋白酶抑制剂；洛匹那韦(kopinavir，美国雅培，2000)， HIV蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，商品名kaketa；替诺福韦酯(tinofovir disoproxik，美国Gikead，2001)， HIV核苷酸类逆转录酶抑制剂；恩夫韦地(enfuvirtide、T-20，罗氏，2003)， HIV融合抑制剂。
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(4)广谱抗病毒药1种，占8.3%：
阿德福韦酯(adefovir dipivoxik，美国Gikead，2002)，HIV核苷类逆转录酶抑制剂；FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。
2、1998～2002年国外开发的抗病毒药新制剂
(1)去羟肌苷分散片(1998)和肠溶缓释胶囊(2000)；
(2)利托那韦软胶囊(雅培，1999)，改善口服生物利用度；
(3) trivizir含有阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的复方制剂(葛兰素史克，2000)；
(4)司他夫定缓释片100mg(百时美施贵宝，2002) ，一日给药一次；
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(5)依非韦伦口服液及胶囊(默克，2002)。
3、国外统计年报未作为新药统计的新活性物
(1)干扰素复合物(pegIntron ，先灵葆雅，2000)，重组基因干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
(2)干扰素复合物(pegasys，罗氏，2001)，干扰素α-2b的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
4、新上市的生物制品
1998～2002年有18种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘-带状疱疹疫苗、预防旅行者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。
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国产新品稍逊风骚
1、我国批准生产的抗病毒药物
(1)1998～2002年，我国首次生产的原料药及制剂，共8个品种：
膦甲酸钠及其注射剂和3%软膏(1998)；泛昔洛韦及其片剂和胶囊(1998)；喷昔洛韦及其1%乳膏(2000)；盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液(2001)；齐多夫定及其片剂和胶囊(2002)；司他夫定及其胶囊(2002)；去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂 (2002)；奈韦拉平及其片剂(2002)。
(2)1962～2002年我国首次批准生产的原料药总数共20种 ，按类别统计：
抗疱疹病毒药11种；广谱抗病毒药1种；抗流感病毒药2种 ；
抗艾滋病毒药4种；其他抗病毒药2种。除局部外用药酞丁安之外，其余的都是仿制药。
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(3)1998～2002年我国批准生产的抗病毒药新制剂：
阿昔洛韦分散片(1998)、凝胶剂(1999)、氯化钠输液(2000)、咀嚼片(2002)；利巴韦林葡萄糖输液(1998)、氯化钠输液(2000)、分散片(2000)和冻干粉针注射剂(2002)；更昔洛韦氯化钠输液(2002)。
外资企业利用进口原料药研制的拉米夫定片剂也获得生产批准文。
2、我国在研的抗病毒新药
截至2003年3月底，我国在研的抗病毒新药包括有：
(1)已完成临床试验研究、待批生产文号的品种有：抗疱疹病毒药更昔洛韦胶囊、0.1%滴眼液和1%眼膏，膦甲酸钠滴眼液；
(2)已获临床试验批准文号、正在开展临床研究的品种有：抗流感病毒新药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂，抗乳头瘤状病毒药咪喹莫特及其乳膏、更昔洛韦眼凝胶、盐酸伐昔洛韦滴眼液和颗粒剂；
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(3)已完成临床前研究工作、正申报临床试验的品种有：抗艾滋病毒药茚地那韦及其胶囊，抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏、盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和利巴韦林吸入溶液，治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊等；
(4)外资企业在中国申请新药临床试验的品种有，抗肝炎病毒新药阿德福韦酯及恩替卡韦片剂等(1962～2002年国内外上市新药数详见附表)。
药物研发重在把握关键
目前，国外抗病毒新药研发的主要发展方向有以下几个方面：
1、利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶，如HIV逆转录酶、蛋白合成酶和整合酶作为靶点筛选新药。
3、开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。
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4、寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。
5、以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。
6、采用构效分析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛选。
据有关资料显示，国外在研的抗病毒新药包括有：
——1998年～2002年国外研制过的抗病毒药总数达552种，其中抗HIV药271种，其他抗病毒药281种。研究的重点主要是针对人免疫缺陷病毒、疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃肠道病毒的抑制作用，增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂和预防疫苗等。
——2001年至今仍在研制的抗病毒药共316种，其中抗HIV药139种，其他抗病毒药177种。
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——进入Ⅱ～Ⅲ期临床研究的药物抗HIV药41种、抗肝炎病毒药21种、抗疱疹及人乳头瘤状病毒药13种、抗流感病毒及呼吸道病毒药4种。
——抗病毒药物开发的难度较大，受多种因素制约，经Ⅰ～Ⅲ期临床试验的品种淘汰率高达70%以上。
新药开发应寻找捷径
笔者认为，我国药企对抗病毒新药的研究与开发，可采用以下的方法和手段：
1、选择疗效好、不良反应较小、未在中国申请专利的产品进行抢仿，尽管我国已加入世界贸易组织，但在今后的一段时间内，仿制非专利药仍将是我国医药产业的主流。
2、仿制行政保护期即将期满或未在中国申请专利，但已获得中国进口药品注册证的产品，如抗HIV药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那韦和利托那韦等。按新修订的《药品注册管理办法》，此类药物均可采取简易申请的办法，药效和毒理试验可用文献资料替代，这样可减少研制的难度。
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3、利用已批准的新药开发新剂型，如我国自行研制的利巴韦林新剂型有9种，阿昔洛韦有6种，均为国外未批准上市的新剂型。如技术含量高，有独创性的新制剂也可申请专利 。
4、开展合成工艺研究，开发有独立知识产权的生产、制备方法，以降低成本，减少“三废”，利于扩大生产，争取出口创汇，如利巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。
5、对国外已报道有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改善理化性能或提高口服生物利用度，如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯，齐多夫定的5＇-磷酸酯等。
附表：1962～2002年国内外上市新药数统计
年份 1961-1995 1996-2000 2001 2002
各类新药 2181 211 43 35
抗感染药 326 40 8 6
抗病毒药 31 16 2 1
抗病毒生物制品 未统计 12 4 1
美国FDA批准的抗病毒药 18 18 2 1
中国投产的抗病毒药 12 4 1 4, http://www.100md.com