苦参素与因特芬治疗慢性乙型肝炎的临床随机对照观察
http://www.100md.com
医学空间
苦参素主要含有从中药苦豆子的根苦参中提取出来的氧化苦参碱，在动物实验中观察到其具有调节免疫作用[1]，临床在应用其升高白细胞的基础上，发现治疗乙型肝炎有一定疗效[2-3]。我们应用苦参素注射液与干扰素进行随机对照试验，旨在进一步确定其治疗慢性乙型肝炎的临床应用价值。
资料与方法
一、 病例选择 1995年3月-1997年3月住院的慢性乙型肝炎患者94例(男66，女28，平均年龄33.8±10.2岁，平均病程3.5年)，根据1995年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的标准，其中轻度61例，中度33例。随机分为苦参素治疗组45例，因特芬治疗组49例。
二、 治疗方法 苦参素注射液(上海生化制药厂)0.4，肌肉注射，1次/d×90d，不管有无黄疸，入选时即开始治疗；因特芬(沈阳三生药业公司，IFN-α-2a)3MU，肌肉注射，一次/d×30d，再隔日一次×60d，有黄疸的患者在护肝治疗黄疸消退后一周开始治疗。
, 百拇医药
三、 随访及疗效判断标准 分别于治疗结束时，结束后6月和12月复查血常规，肝功能，乙型肝炎病毒(HBV)五项指标(ELISA法)和HBV DNA(PCR法)。治疗结束后肝功能恢复正常和HBeAg或/和HBV
DNA 转阴者为完全反应(CR)，两项中有一项正常或转阴者为不完全反应(IR)，治疗结束后12月仍为CR者，判为持续反应(SR)。
四、 统计学处理 组间均数的比较采用t检验，两个率的比较采用x2检验。
结果
一、 治疗结束时外周血象和肝功能的变化 苦参素组治疗结束时血小板数和白细胞数均较治疗前明显升高，而干扰素组则较治疗前降低，尤以轻度患者血小板降低为明显；两组治疗后肝功能均明显恢复，球蛋白降低，两组之间无显著差别(表1)。
, 百拇医药
表1. 慢性乙型肝炎患者治疗前后(结束时)外周血象及肝
轻度(前/后)
中度(前/后)
苦参素组
n=30
n=15
WBC(×109/L)
4.2±1.3/4.3±1.7
3.2±0.6/3.9±1.8*
RBC(×1012/L)
4.4±0.2/4.4±0.3
, 百拇医药
4.2±0.4/4.2±0.8
Hb(g/L)
148.5±10.4/147.8±9.5
135.8±17.8/138.1±16.4
PLT(×109/L)
80.9±20.8/89.4±19.7*
70.4±22.8/76.2±20.3*
ALT(u/L)
95.6±52.3/41.3±20.6**
479.6±80.7/52.4±25.6**
, 百拇医药
AST(u/L)
74.6±47.3/36.5±30.1**
368.2±33.5/45.7±27.7**
SB(μmol/L)
10.5±3.3/11.7±4.1
35.9±10.1/16.4±11.2**
ALB(g/L)
39.9±2.4/40.2±3.2
35.3±2.1/38.5±4.2*
Glo(g/L)
, 百拇医药
26.9±4.4/24.8±3.8
30.7±3.8/25.5±3.5*
干扰素组
n=31
n=18
WBC(×109/L)
4.2±1.4/4.0±2.1
3.4±0.8/3.3±0.9
RBC(×1012/L)
4.5±0.3/4.4±0.5
4.4±0.3/4.3±0.6
, 百拇医药
Hb(g/L)
144.6±9.7/147.3±8.5
136.7±18.4/134.5±19.8
PLT(×109/L)
85.7±19.3/76.5±17.2*
69.2±25.1/65.1±23.8
ALT(u/L)
100.7±42.8/45.7±28.6**
460.3±90.9/60.4±28.3**
AST(u/L)
, http://www.100md.com
82.5±49.6/43.5±38.3*
352.1±39.4/50.7±30.4**
SB(μmol/L)
13.5±4.2/15.2±2.8
38.7±11.4△/17.0±9.4
ALB(g/L)
39.7±2.8/39.4±2.5
36.7±2.6/37.3±3.1
Glo(g/L)
27.1±5.0/20.4±4.2*
, 百拇医药
31.3±2.9/23.5±4.6*
* 与治疗前比较，p0.05，表2)。
表2. 随访中病毒复制指标和疗效变化(%)
轻度
中度
结束时
6月
12月
结束时
6月
12月
苦参素组
, 百拇医药
n=30
n =15
ALT复常
63.3(19/30)
53.3(16/30)
50.0(15/30)
66.7(10/15)
53.3(8/15)
46.7(7/15)
HBeAg消失
50.0(10/20)
50.0(10/20)
, http://www.100md.com
35.0(7/20)
55.6(5/9)
44.4(4/9)
33.3(3/9)
HBV DNA消失
55.0(11/20)
45.0(9/20)
40.0(8/20)
54.5(6/11)
45.5(5/11)
45.5(5/11)
, 百拇医药 完全反应
50.0(15/30)
40.0(12/30)
36.7(11/30)*
53.3(8/15)
33.3(5/15)
26.7(4/15)*
不完全反应
26.7(8/30)
23.3(7/30)
20.0(6/30)
13.3(2/15)
, 百拇医药
26.7(4/15)
33.3(5/15)
干扰素组
n=31
n =15
ALT复常
67.7(21/31)
51.6(16/31)
63.3(19/30)
72.2(13/18)
66.7(12/18)
55.6(10/18)
, 百拇医药
HBeAg消失
63.2(12/19)
57.9(11/19)
50.0(9/18)△
60.0(6/10)
60.0(6/10)
50.0(5/10)
HBV DNA消失
66.7(14/21)
61.9(13/21)
55.0(10/20)△
, 百拇医药
69.2(9/13)
53.8(7/13)
53.8(7/13)
完全反应
61.3(19/31)
54.8(17/31)
46.7(14/30)*
61.1(11/18)
50.0(9/18)
44.4(8/18)*
不完全反应
, 百拇医药 16.1(5/31)
22.6(7/31)
30.0(9/30)
22.2(4/18)
22.2(4/18)
16.7(3/18)
* 表示持续反应(SR)，苦参素组与干扰素组SR无显著相差(p>0.05)；△ 失访1例
三、 不良反应 苦参素组未发现明显副作用，干扰素组主要有流感样症状(93%)，乏力(64%)和白细胞降低(16%)。
讨论
, http://www.100md.com 本组资料显示，苦参素注射液治疗3月，不管是慢性乙型肝炎轻度或中度患者，其HBeAg和HBV DNA阴转率在50.0～55.0%左右，随着随访时间延长，有一部分患者病毒复制指标又转为阳性，其CR和SR发生率均比干扰素组为低(尽管无统计学差异)，肝功能恢复也不稳定。有资料显示，HBV血清标记物自发转换率在10～15%[4]，除去此因素，可见苦参素仍有一定治疗作用。我们认为，对于经济状况差的慢性乙型肝炎患者，尤其外周血白细胞减少者，可考虑在适当护肝基础上进行苦参素抗病毒治疗。
苦参碱治疗乙型肝炎的机理不明。冯亚珍等发现苦参对小鼠T、B细胞和巨噬细胞的活性有抑制作用，认为其抗HBV作用不是通过提高免疫杀伤实现的。但苦参碱能提高人白细胞水平，推测其抑制HBV复制的作用主要还是通过影响机体的免疫功能，有无直接抗病毒作用，有待进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com 1. 冯亚珍、周蓉、李秀枝等。苦参调节免疫功能的实验研究。中华实验和临床病毒学杂志，1998；12：192-193
2. 巫善明，张孝秋。苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎疗效观察。中西医结合肝病杂志，1991；1：1-2
3. 蔡雄、王国俊、瞿瑶等。苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎临床疗效分析。第二军医大学学报，1997；18：47-9
4. Evans AA, Fine M, London WT. Spontaneous seroconversion in hepatitis B e
antigen-positive chronic hepatitis B:implications for interferon therapy. J
Infect Dis 1997;176:845-50, http://www.100md.com
资料与方法
一、 病例选择 1995年3月-1997年3月住院的慢性乙型肝炎患者94例(男66，女28，平均年龄33.8±10.2岁，平均病程3.5年)，根据1995年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的标准，其中轻度61例，中度33例。随机分为苦参素治疗组45例，因特芬治疗组49例。
二、 治疗方法 苦参素注射液(上海生化制药厂)0.4，肌肉注射，1次/d×90d，不管有无黄疸，入选时即开始治疗；因特芬(沈阳三生药业公司，IFN-α-2a)3MU，肌肉注射，一次/d×30d，再隔日一次×60d，有黄疸的患者在护肝治疗黄疸消退后一周开始治疗。
, 百拇医药
三、 随访及疗效判断标准 分别于治疗结束时，结束后6月和12月复查血常规，肝功能，乙型肝炎病毒(HBV)五项指标(ELISA法)和HBV DNA(PCR法)。治疗结束后肝功能恢复正常和HBeAg或/和HBV
DNA 转阴者为完全反应(CR)，两项中有一项正常或转阴者为不完全反应(IR)，治疗结束后12月仍为CR者，判为持续反应(SR)。
四、 统计学处理 组间均数的比较采用t检验，两个率的比较采用x2检验。
结果
一、 治疗结束时外周血象和肝功能的变化 苦参素组治疗结束时血小板数和白细胞数均较治疗前明显升高，而干扰素组则较治疗前降低，尤以轻度患者血小板降低为明显；两组治疗后肝功能均明显恢复，球蛋白降低，两组之间无显著差别(表1)。
, 百拇医药
表1. 慢性乙型肝炎患者治疗前后(结束时)外周血象及肝
轻度(前/后)
中度(前/后)
苦参素组
n=30
n=15
WBC(×109/L)
4.2±1.3/4.3±1.7
3.2±0.6/3.9±1.8*
RBC(×1012/L)
4.4±0.2/4.4±0.3
, 百拇医药
4.2±0.4/4.2±0.8
Hb(g/L)
148.5±10.4/147.8±9.5
135.8±17.8/138.1±16.4
PLT(×109/L)
80.9±20.8/89.4±19.7*
70.4±22.8/76.2±20.3*
ALT(u/L)
95.6±52.3/41.3±20.6**
479.6±80.7/52.4±25.6**
, 百拇医药
AST(u/L)
74.6±47.3/36.5±30.1**
368.2±33.5/45.7±27.7**
SB(μmol/L)
10.5±3.3/11.7±4.1
35.9±10.1/16.4±11.2**
ALB(g/L)
39.9±2.4/40.2±3.2
35.3±2.1/38.5±4.2*
Glo(g/L)
, 百拇医药
26.9±4.4/24.8±3.8
30.7±3.8/25.5±3.5*
干扰素组
n=31
n=18
WBC(×109/L)
4.2±1.4/4.0±2.1
3.4±0.8/3.3±0.9
RBC(×1012/L)
4.5±0.3/4.4±0.5
4.4±0.3/4.3±0.6
, 百拇医药
Hb(g/L)
144.6±9.7/147.3±8.5
136.7±18.4/134.5±19.8
PLT(×109/L)
85.7±19.3/76.5±17.2*
69.2±25.1/65.1±23.8
ALT(u/L)
100.7±42.8/45.7±28.6**
460.3±90.9/60.4±28.3**
AST(u/L)
, http://www.100md.com
82.5±49.6/43.5±38.3*
352.1±39.4/50.7±30.4**
SB(μmol/L)
13.5±4.2/15.2±2.8
38.7±11.4△/17.0±9.4
ALB(g/L)
39.7±2.8/39.4±2.5
36.7±2.6/37.3±3.1
Glo(g/L)
27.1±5.0/20.4±4.2*
, 百拇医药
31.3±2.9/23.5±4.6*
* 与治疗前比较，p0.05，表2)。
表2. 随访中病毒复制指标和疗效变化(%)
轻度
中度
结束时
6月
12月
结束时
6月
12月
苦参素组
, 百拇医药
n=30
n =15
ALT复常
63.3(19/30)
53.3(16/30)
50.0(15/30)
66.7(10/15)
53.3(8/15)
46.7(7/15)
HBeAg消失
50.0(10/20)
50.0(10/20)
, http://www.100md.com
35.0(7/20)
55.6(5/9)
44.4(4/9)
33.3(3/9)
HBV DNA消失
55.0(11/20)
45.0(9/20)
40.0(8/20)
54.5(6/11)
45.5(5/11)
45.5(5/11)
, 百拇医药 完全反应
50.0(15/30)
40.0(12/30)
36.7(11/30)*
53.3(8/15)
33.3(5/15)
26.7(4/15)*
不完全反应
26.7(8/30)
23.3(7/30)
20.0(6/30)
13.3(2/15)
, 百拇医药
26.7(4/15)
33.3(5/15)
干扰素组
n=31
n =15
ALT复常
67.7(21/31)
51.6(16/31)
63.3(19/30)
72.2(13/18)
66.7(12/18)
55.6(10/18)
, 百拇医药
HBeAg消失
63.2(12/19)
57.9(11/19)
50.0(9/18)△
60.0(6/10)
60.0(6/10)
50.0(5/10)
HBV DNA消失
66.7(14/21)
61.9(13/21)
55.0(10/20)△
, 百拇医药
69.2(9/13)
53.8(7/13)
53.8(7/13)
完全反应
61.3(19/31)
54.8(17/31)
46.7(14/30)*
61.1(11/18)
50.0(9/18)
44.4(8/18)*
不完全反应
, 百拇医药 16.1(5/31)
22.6(7/31)
30.0(9/30)
22.2(4/18)
22.2(4/18)
16.7(3/18)
* 表示持续反应(SR)，苦参素组与干扰素组SR无显著相差(p>0.05)；△ 失访1例
三、 不良反应 苦参素组未发现明显副作用，干扰素组主要有流感样症状(93%)，乏力(64%)和白细胞降低(16%)。
讨论
, http://www.100md.com 本组资料显示，苦参素注射液治疗3月，不管是慢性乙型肝炎轻度或中度患者，其HBeAg和HBV DNA阴转率在50.0～55.0%左右，随着随访时间延长，有一部分患者病毒复制指标又转为阳性，其CR和SR发生率均比干扰素组为低(尽管无统计学差异)，肝功能恢复也不稳定。有资料显示，HBV血清标记物自发转换率在10～15%[4]，除去此因素，可见苦参素仍有一定治疗作用。我们认为，对于经济状况差的慢性乙型肝炎患者，尤其外周血白细胞减少者，可考虑在适当护肝基础上进行苦参素抗病毒治疗。
苦参碱治疗乙型肝炎的机理不明。冯亚珍等发现苦参对小鼠T、B细胞和巨噬细胞的活性有抑制作用，认为其抗HBV作用不是通过提高免疫杀伤实现的。但苦参碱能提高人白细胞水平，推测其抑制HBV复制的作用主要还是通过影响机体的免疫功能，有无直接抗病毒作用，有待进一步研究。
参考文献
, http://www.100md.com 1. 冯亚珍、周蓉、李秀枝等。苦参调节免疫功能的实验研究。中华实验和临床病毒学杂志，1998；12：192-193
2. 巫善明，张孝秋。苦参碱注射液治疗慢性乙型肝炎疗效观察。中西医结合肝病杂志，1991；1：1-2
3. 蔡雄、王国俊、瞿瑶等。苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎临床疗效分析。第二军医大学学报，1997；18：47-9
4. Evans AA, Fine M, London WT. Spontaneous seroconversion in hepatitis B e
antigen-positive chronic hepatitis B:implications for interferon therapy. J
Infect Dis 1997;176:845-50, http://www.100md.com