卡维地洛(达利全)治疗慢性心力衰竭的系列研究回顾
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医学论坛报
慢性心力衰竭CHF是各种心脏病的最终后果，死亡率很高，为每年10% 以上。对CHF发生发展的现代观点是，患者发生心脏重构和神经、激素交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等过度激活是病情不断进展并恶化的重要决定因素。在此理论基础上，转换酶抑制剂ACEI和β-肾上腺素能受体阻滞剂β受体阻滞剂已经成为治疗CHF的主要药物。
卡维地洛达利全是兼有α1受体阻滞作用的β受体阻滞剂。近年来国际上发表的一系列临床试验充分显示卡维地洛对各种轻、中、重型CHF具有显著的治疗效果和良好的安全性。本文通过回顾这些临床试验，评述卡维地洛治疗CHF的特点与优势。
临床试验介绍
★摩竭星研究CAPRICON
CAPRICON研究是在现代溶栓治疗基础上，观察卡维地洛能否改善急性心肌梗死伴左心室功能不全患者的预后。入选心梗后21天内的患者1959例，并将其随机分为安慰剂组与卡维地洛组，剂量从6.25 mg每日2次递增到目标剂量25 mg每日2次，约1/3与98% 患者正在服用利尿剂与ACEI。主要终点是总死亡率和心血管病住院率，次要终点包括猝死、CHF住院率。平均随访1.3年。试验结果显示，总死亡率显著减少23%P＝0.031，总死亡率和心血管病住院率复合终点减少8%，非致死性心梗再发减少41%P＝0.014，猝死减少26%，心血管病死亡率减少25%，心血管病死亡和非致死性心梗复合终点减少30%P＝0.0017。在动态心电图监测分支研究中，发现卡维地洛还显著减少室上性52%P＝0.0015和室性心律失常发生率63%P<0.0001。74% 患者达到治疗目标剂量。停药中止率与安慰剂组相同。CAPRICON试验证实了卡维地洛对急性心梗伴左心室功能不全患者的疗效和安全性，确立了卡维地洛在现代溶栓基础上药物治疗中的地位。
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★卡门研究CARMEN
CARMEN研究是直接比较卡维地洛与ACEI依那普利对轻度CHF患者左心室功能的影响，同时评价两者联合治疗的效果。入选病程至少2个月的轻度CHF患者572例，其射血分数EF<40%。主要终点是比较治疗前后，左心室收缩期末容积指数LVESVI的平均改变。平均随访18个月。结果显示，联合治疗比依那普利单药治疗显著减少LVESVIP<0.002，6个月时已经逆转左心室重构；卡维地洛组与治疗前比较，也显著逆转左心室重构，但依那普利组未见显著改变。研究未发现卡维地洛与依那普利在患者的耐受性方面有显著差异。CARMEN试验证实，单独使用卡维地洛或者与ACEI联合使用都能显著逆转左心室重构，即使是轻度CHF患者接受早期联合治疗对于逆转左心室重构亦有显著重要意义。
★美国卡维地洛研究US Carvedikok Program
美国卡维地洛研究是首个采用双盲、安慰剂对照的β受体阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验。该研究入选的1094例轻、中、重型CHF患者，在常规治疗基础上随机接受卡维地洛或安慰剂治疗。因为两组主要终点有显著差异，故试验提前结束。结果显示，总死亡率减少65%P＝0.001，死亡率降低在治疗后6.5个月时已经出现，治疗效果可见于不同年龄、性别、病情严重程度以及合并糖尿病的患者，并且发现疗效呈剂量依赖性，从而建立起有效的剂量推荐方案。结果还显示，患者因各种心血管病的住院率减少27%P＝0.036，死亡和心血管病住院复合终点减少38%P＝0.001，治疗中止率低于安慰剂组。美国卡维地洛研究具有开拓性意义，首次在较大样本临床试验中证实，β受体阻滞剂能改善CHF患者的预后。
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★哥白尼研究COPERNICUS
COPERNICUS研究是随机、安慰剂对照的临床试验，旨在观察卡维地洛对严重CHF患者的疗效和安全性。该研究入选病程至少2个月、EF<25%的严重CHF患者2289例。研究的主要终点是各种原因的总死亡率。COPERNICUS试验提前结束。结果显示，总死亡率显著减少35%P＝0.00013，治疗益处甚至在治疗后2～3周时就已出现，可见症状改善，住院和死亡率降低，治疗效果见于不同年龄、性别、种族、EF水平；各种心血管病与心力衰竭住院率分别减少28% 与33%。结果显示，安慰剂组每年死亡率高达19.7% 证明COPERNICUS试验入选对象是严重CHF患者。EFICAT试验入选正在等待心脏移植的118例终末期CHF患者，接受卡维地洛治疗12个月，结果显示左心室EF增加6%P<0.008，验证了COPERNICUS试验结果的可靠性。COPERNICUS试验具有重要的理论和临床实践意义，打开了以往β受体阻滞剂治疗CHF的禁区，不仅首次证实，卡维地洛可有效改善严重CHF的预后，而且能使患者在治疗的早期就受益。其他β受体阻滞剂美多洛尔与比索洛尔治疗CHF的临床试验尚未充分提供这方面的证据。
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★圣诞节研究CHRISTMAS
CHRISTMAS研究是观察卡维地洛能否改善冠心病冬眠心肌的功能。入选EF<40% 和心室壁活动指数<1.3的冠心病患者387例。冬眠心肌定义为：心室壁有活动障碍但仍保留心肌血流灌注。主要终点是治疗后EF改变值。结果显示，患者接受治疗6个月后，卡维地洛组比安慰剂组EF显著增加(为3.2%，P＝0.0001)，存在冬眠心肌的患者EF增加更多为3.6% P＝0.0002)。CHRISTMAS研究证实，卡维地洛对冠心病并发心力衰竭患者具有特殊的治疗益处，能有效恢复其冬眠心肌的功能。
★瑞典研究SWEDIC
SWEDIC研究观察卡维地洛对左心室舒张功能不全的作用。入选113例有心力衰竭症状但收缩功能正常的患者，令其随机、双盲接受卡维地洛与安慰剂治疗。主要终点指标是多普勒超声心动图二尖瓣血流的E/A比值。患者经过6个月治疗，结果显示，反映左心室舒张功能的E/A比值升高P＝0.046。SWEDIC研究首次证实，β受体阻滞剂能显著改善左心室舒张功能。
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★彗星研究COMET
COMET研究是直接比较两种不同β受体阻滞剂，治疗CHF对预后影响的最大规模临床试验。该研究共入选EF ≤35%的轻、中、重型CHF患者3029例，在利尿剂和ACEI治疗基础上，分别采用卡维地洛达利全，目标剂量为25 mg每日2次与美托洛尔目标剂量为50 mg，每日2次治疗。这两种目标剂量的选择建立在以往剂量与心率减慢关系研究的基础之上。已有的研究提示，达到等效的心脏β1受体阻滞，卡维地洛与美托洛尔的剂量比例应该是1∶2。试验的主要终点是总死亡率，各种原因住院率或死亡率。结果显示，卡维地洛组总死亡率显著低于美托洛尔组17% P＝0.0017，心血管病死亡率降低20%P＝0.0004，各种原因住院或死亡联合终点减少6.3%P＝0.12，表明卡维地洛在减少患者死亡与延长生命方面明显优于美托洛尔。COMET研究的重要意义和贡献是：证明了不同品种和制剂的β受体阻滞剂治疗CHF在改善患者预后方面存在差异。卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔。
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卡维地洛的优势在于全面阻滞肾上腺素能受体
前瞻性终点事件临床试验已经证明，β受体阻滞剂卡维地洛、美托洛尔与比索洛尔都能有效治疗心力衰竭，降低患者死亡率。通过一系列临床试验为卡维地洛治疗CHF的优势提供了全方位、多侧面、最充分的证据：对轻、中、重型患者；对患者长期和早期治疗；对收缩功能不全和舒张功能不全患者；对慢性稳定性和急性心梗伴左心室功能不全患者；对其单独使用和与ACEI联合应用；对其与安慰剂和已知有效的β受体阻滞剂比较，卡维地洛都显示出良好的疗效。因此，有必要深入探讨卡维地洛的作用机制和治疗优势。
交感神经末梢释放的去甲肾上腺素是通过心血管系统的α1、β1和β2肾上腺素能受体发挥作用，心肌组织所有这些受体的过度激活都与心室结构重塑过程有关。已知人心肌组织中β2受体数目约占β受体总数的20%～35%，并介导cAMP生成的正性变力效应和促心肌细胞肥厚作用。心力衰竭时β1受体数目减少，β2受体数目所占的比例相对增加。心脏β受体阻滞引起的急性或短期血液动力学改变，即心输出量和肾血流量减少，可加重心力衰竭，如果同时阻滞α1受体则能抵消这种负面效应。因此，在理论上全面阻滞肾上腺素能受体对拮抗交感神经过度激活显然更为合理。
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卡维地洛、美托洛尔与比索洛尔在药理学上的共同点是都没有拟交感活性，不同点在于美托洛尔与比索洛尔仅选择性阻滞β1肾上腺素能受体，比索洛尔的选择性显著高于美托洛尔；卡维地洛可同时阻滞α1、β1和β2肾上腺素能受体，并具有较强的抗氧化、抗凋亡和抗增殖作用。
对卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的19个试验(n＝2184)的汇萃分析表明，卡维地洛比美托洛尔改善EF更明显6.5% 比 3.8% P＝0.0002。4个直接随机对照比较研究表明，用卡维地洛治疗1年后，患者左心室射血分数、舒张末容积和肺毛细血管楔压等指标的改善均优于美托洛尔。卡维地洛可显著增加肾血流量，改善胰岛素敏感性，显著降低血总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，可减慢心衰合并房颤患者心室率并增加射血分数。因此，与其他有效的β受体阻滞剂相比，卡维地洛治疗心力衰竭患者，无论是缺血性还是非缺血性病因，无论有、无糖尿病，均有较好的疗效。对重症心力衰竭患者也能显著降低总死亡率及因心血管病、心力衰竭住院率。
, 百拇医药 从理论和实践方面均证明，全面阻滞肾上腺素能受体对治疗心力衰竭具有较大优势，COMET是这种优势的集中反映，最终体现是死亡率减少。
从临床试验到临床实践
尽管已经试验证明了β受体阻滞剂治疗心力衰竭的良好疗效，并被治疗指南推荐，但是在日常医疗实践中对其的使用率仍然很低。其主要原因是担忧β受体阻滞剂的副作用和在开始治疗时及剂量递增时症状加重，难以达到目标剂量等。不少医师认为，临床试验有局限性，入选的对象年龄相对较轻，并发症较少，在具体应用时的实际效果可能不如临床试验。事实上，日常临床治疗心力衰竭的结果显示，因对卡维地洛的使用有较高的灵活性和患者对其有较好的耐受性，故其有较显著的实际疗效。澳大利亚进行的COLA研究，回顾性分析了808例处方卡维地洛的资料并显示，能耐受卡维地洛治疗的患者占80%以上，甚至一些传统上认为属于β受体阻滞剂治疗禁忌的患者，也能耐受卡维地洛治疗。由于卡维地洛的有效剂量窗较宽(6.25 mg～25 mg，每日2次)，因此可使不能耐受较高剂量的患者也能从较低剂量治疗中获得一定益处。另外，因对卡维地洛发生不良反应或心力衰竭加重而退出治疗的患者，从治疗开始起就比安慰剂组少。比较COPERNICUS试验与MERIT试验在治疗早期6个月内的退出率发现，患者对卡维地洛的耐受程度优于对美多洛尔。关于临床治疗试验的益处能否转化为日常临床实践的成效，2003年新发表的BRING-UP研究资料证实，临床死亡的相对危险降低了40%，这就肯定、明确地回答了这个问题。
上海第二医科大学附属瑞金医院 张维忠, 百拇医药
卡维地洛达利全是兼有α1受体阻滞作用的β受体阻滞剂。近年来国际上发表的一系列临床试验充分显示卡维地洛对各种轻、中、重型CHF具有显著的治疗效果和良好的安全性。本文通过回顾这些临床试验，评述卡维地洛治疗CHF的特点与优势。
临床试验介绍
★摩竭星研究CAPRICON
CAPRICON研究是在现代溶栓治疗基础上，观察卡维地洛能否改善急性心肌梗死伴左心室功能不全患者的预后。入选心梗后21天内的患者1959例，并将其随机分为安慰剂组与卡维地洛组，剂量从6.25 mg每日2次递增到目标剂量25 mg每日2次，约1/3与98% 患者正在服用利尿剂与ACEI。主要终点是总死亡率和心血管病住院率，次要终点包括猝死、CHF住院率。平均随访1.3年。试验结果显示，总死亡率显著减少23%P＝0.031，总死亡率和心血管病住院率复合终点减少8%，非致死性心梗再发减少41%P＝0.014，猝死减少26%，心血管病死亡率减少25%，心血管病死亡和非致死性心梗复合终点减少30%P＝0.0017。在动态心电图监测分支研究中，发现卡维地洛还显著减少室上性52%P＝0.0015和室性心律失常发生率63%P<0.0001。74% 患者达到治疗目标剂量。停药中止率与安慰剂组相同。CAPRICON试验证实了卡维地洛对急性心梗伴左心室功能不全患者的疗效和安全性，确立了卡维地洛在现代溶栓基础上药物治疗中的地位。
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★卡门研究CARMEN
CARMEN研究是直接比较卡维地洛与ACEI依那普利对轻度CHF患者左心室功能的影响，同时评价两者联合治疗的效果。入选病程至少2个月的轻度CHF患者572例，其射血分数EF<40%。主要终点是比较治疗前后，左心室收缩期末容积指数LVESVI的平均改变。平均随访18个月。结果显示，联合治疗比依那普利单药治疗显著减少LVESVIP<0.002，6个月时已经逆转左心室重构；卡维地洛组与治疗前比较，也显著逆转左心室重构，但依那普利组未见显著改变。研究未发现卡维地洛与依那普利在患者的耐受性方面有显著差异。CARMEN试验证实，单独使用卡维地洛或者与ACEI联合使用都能显著逆转左心室重构，即使是轻度CHF患者接受早期联合治疗对于逆转左心室重构亦有显著重要意义。
★美国卡维地洛研究US Carvedikok Program
美国卡维地洛研究是首个采用双盲、安慰剂对照的β受体阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验。该研究入选的1094例轻、中、重型CHF患者，在常规治疗基础上随机接受卡维地洛或安慰剂治疗。因为两组主要终点有显著差异，故试验提前结束。结果显示，总死亡率减少65%P＝0.001，死亡率降低在治疗后6.5个月时已经出现，治疗效果可见于不同年龄、性别、病情严重程度以及合并糖尿病的患者，并且发现疗效呈剂量依赖性，从而建立起有效的剂量推荐方案。结果还显示，患者因各种心血管病的住院率减少27%P＝0.036，死亡和心血管病住院复合终点减少38%P＝0.001，治疗中止率低于安慰剂组。美国卡维地洛研究具有开拓性意义，首次在较大样本临床试验中证实，β受体阻滞剂能改善CHF患者的预后。
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★哥白尼研究COPERNICUS
COPERNICUS研究是随机、安慰剂对照的临床试验，旨在观察卡维地洛对严重CHF患者的疗效和安全性。该研究入选病程至少2个月、EF<25%的严重CHF患者2289例。研究的主要终点是各种原因的总死亡率。COPERNICUS试验提前结束。结果显示，总死亡率显著减少35%P＝0.00013，治疗益处甚至在治疗后2～3周时就已出现，可见症状改善，住院和死亡率降低，治疗效果见于不同年龄、性别、种族、EF水平；各种心血管病与心力衰竭住院率分别减少28% 与33%。结果显示，安慰剂组每年死亡率高达19.7% 证明COPERNICUS试验入选对象是严重CHF患者。EFICAT试验入选正在等待心脏移植的118例终末期CHF患者，接受卡维地洛治疗12个月，结果显示左心室EF增加6%P<0.008，验证了COPERNICUS试验结果的可靠性。COPERNICUS试验具有重要的理论和临床实践意义，打开了以往β受体阻滞剂治疗CHF的禁区，不仅首次证实，卡维地洛可有效改善严重CHF的预后，而且能使患者在治疗的早期就受益。其他β受体阻滞剂美多洛尔与比索洛尔治疗CHF的临床试验尚未充分提供这方面的证据。
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★圣诞节研究CHRISTMAS
CHRISTMAS研究是观察卡维地洛能否改善冠心病冬眠心肌的功能。入选EF<40% 和心室壁活动指数<1.3的冠心病患者387例。冬眠心肌定义为：心室壁有活动障碍但仍保留心肌血流灌注。主要终点是治疗后EF改变值。结果显示，患者接受治疗6个月后，卡维地洛组比安慰剂组EF显著增加(为3.2%，P＝0.0001)，存在冬眠心肌的患者EF增加更多为3.6% P＝0.0002)。CHRISTMAS研究证实，卡维地洛对冠心病并发心力衰竭患者具有特殊的治疗益处，能有效恢复其冬眠心肌的功能。
★瑞典研究SWEDIC
SWEDIC研究观察卡维地洛对左心室舒张功能不全的作用。入选113例有心力衰竭症状但收缩功能正常的患者，令其随机、双盲接受卡维地洛与安慰剂治疗。主要终点指标是多普勒超声心动图二尖瓣血流的E/A比值。患者经过6个月治疗，结果显示，反映左心室舒张功能的E/A比值升高P＝0.046。SWEDIC研究首次证实，β受体阻滞剂能显著改善左心室舒张功能。
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★彗星研究COMET
COMET研究是直接比较两种不同β受体阻滞剂，治疗CHF对预后影响的最大规模临床试验。该研究共入选EF ≤35%的轻、中、重型CHF患者3029例，在利尿剂和ACEI治疗基础上，分别采用卡维地洛达利全，目标剂量为25 mg每日2次与美托洛尔目标剂量为50 mg，每日2次治疗。这两种目标剂量的选择建立在以往剂量与心率减慢关系研究的基础之上。已有的研究提示，达到等效的心脏β1受体阻滞，卡维地洛与美托洛尔的剂量比例应该是1∶2。试验的主要终点是总死亡率，各种原因住院率或死亡率。结果显示，卡维地洛组总死亡率显著低于美托洛尔组17% P＝0.0017，心血管病死亡率降低20%P＝0.0004，各种原因住院或死亡联合终点减少6.3%P＝0.12，表明卡维地洛在减少患者死亡与延长生命方面明显优于美托洛尔。COMET研究的重要意义和贡献是：证明了不同品种和制剂的β受体阻滞剂治疗CHF在改善患者预后方面存在差异。卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔。
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卡维地洛的优势在于全面阻滞肾上腺素能受体
前瞻性终点事件临床试验已经证明，β受体阻滞剂卡维地洛、美托洛尔与比索洛尔都能有效治疗心力衰竭，降低患者死亡率。通过一系列临床试验为卡维地洛治疗CHF的优势提供了全方位、多侧面、最充分的证据：对轻、中、重型患者；对患者长期和早期治疗；对收缩功能不全和舒张功能不全患者；对慢性稳定性和急性心梗伴左心室功能不全患者；对其单独使用和与ACEI联合应用；对其与安慰剂和已知有效的β受体阻滞剂比较，卡维地洛都显示出良好的疗效。因此，有必要深入探讨卡维地洛的作用机制和治疗优势。
交感神经末梢释放的去甲肾上腺素是通过心血管系统的α1、β1和β2肾上腺素能受体发挥作用，心肌组织所有这些受体的过度激活都与心室结构重塑过程有关。已知人心肌组织中β2受体数目约占β受体总数的20%～35%，并介导cAMP生成的正性变力效应和促心肌细胞肥厚作用。心力衰竭时β1受体数目减少，β2受体数目所占的比例相对增加。心脏β受体阻滞引起的急性或短期血液动力学改变，即心输出量和肾血流量减少，可加重心力衰竭，如果同时阻滞α1受体则能抵消这种负面效应。因此，在理论上全面阻滞肾上腺素能受体对拮抗交感神经过度激活显然更为合理。
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卡维地洛、美托洛尔与比索洛尔在药理学上的共同点是都没有拟交感活性，不同点在于美托洛尔与比索洛尔仅选择性阻滞β1肾上腺素能受体，比索洛尔的选择性显著高于美托洛尔；卡维地洛可同时阻滞α1、β1和β2肾上腺素能受体，并具有较强的抗氧化、抗凋亡和抗增殖作用。
对卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的19个试验(n＝2184)的汇萃分析表明，卡维地洛比美托洛尔改善EF更明显6.5% 比 3.8% P＝0.0002。4个直接随机对照比较研究表明，用卡维地洛治疗1年后，患者左心室射血分数、舒张末容积和肺毛细血管楔压等指标的改善均优于美托洛尔。卡维地洛可显著增加肾血流量，改善胰岛素敏感性，显著降低血总胆固醇、LDL-C和甘油三酯，可减慢心衰合并房颤患者心室率并增加射血分数。因此，与其他有效的β受体阻滞剂相比，卡维地洛治疗心力衰竭患者，无论是缺血性还是非缺血性病因，无论有、无糖尿病，均有较好的疗效。对重症心力衰竭患者也能显著降低总死亡率及因心血管病、心力衰竭住院率。
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从临床试验到临床实践
尽管已经试验证明了β受体阻滞剂治疗心力衰竭的良好疗效，并被治疗指南推荐，但是在日常医疗实践中对其的使用率仍然很低。其主要原因是担忧β受体阻滞剂的副作用和在开始治疗时及剂量递增时症状加重，难以达到目标剂量等。不少医师认为，临床试验有局限性，入选的对象年龄相对较轻，并发症较少，在具体应用时的实际效果可能不如临床试验。事实上，日常临床治疗心力衰竭的结果显示，因对卡维地洛的使用有较高的灵活性和患者对其有较好的耐受性，故其有较显著的实际疗效。澳大利亚进行的COLA研究，回顾性分析了808例处方卡维地洛的资料并显示，能耐受卡维地洛治疗的患者占80%以上，甚至一些传统上认为属于β受体阻滞剂治疗禁忌的患者，也能耐受卡维地洛治疗。由于卡维地洛的有效剂量窗较宽(6.25 mg～25 mg，每日2次)，因此可使不能耐受较高剂量的患者也能从较低剂量治疗中获得一定益处。另外，因对卡维地洛发生不良反应或心力衰竭加重而退出治疗的患者，从治疗开始起就比安慰剂组少。比较COPERNICUS试验与MERIT试验在治疗早期6个月内的退出率发现，患者对卡维地洛的耐受程度优于对美多洛尔。关于临床治疗试验的益处能否转化为日常临床实践的成效，2003年新发表的BRING-UP研究资料证实，临床死亡的相对危险降低了40%，这就肯定、明确地回答了这个问题。
上海第二医科大学附属瑞金医院 张维忠, 百拇医药