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编号:10567135
索他洛尔治疗阵发性心房颤动的前瞻性多中心临床研究
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     索他洛尔(sotalol,中美上海施贵宝制药有限公司生产,商品名为施太可)是重要的Ⅲ类抗心律失常药物,兼有Ⅱ类药作用。对室性心律失常的疗效国内已有报道。为进一步了解其对阵发性心房颤动(房颤)疗效的合适剂量和安全性,中华医学会心电生理和起搏分会组织了一次多中心临床研究(1998年5月至1999年5月)。有20个医院参加协作。考虑到国外报道索他洛尔的致心律失常作用与剂量密切相关,且中国人对Ⅱ类β受体阻滞较敏感,因而本研究起始剂量规定为常用剂量的一半,即80mg·d-1,最大剂量为240 mg·d-1,共治疗了阵发性房颤240例,可分析病例212例,现将分析结果报道如下。

    资料和方法

    研究对象 入选标准:心电图或动态心动图记录到心室率>100次/min的房颤,伴有心悸症状。每次房颤发作持续时间>30 s,<48h;发作间期有较长时间的窦性心律,近1个月内发作>2次/周。未用任何抗心律失常药物,如果应用,应停药5个半衰期(通常3~5 d)。如果用胺碘酮者,应停药4周以上。入选病例年龄为18~65岁。
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    排除标准 近3个月内有心肌梗死史,以及不稳定性心绞痛、急性心肌炎、心力衰竭(NYHA分级Ⅱ级以上),心率<60次/min,室内阻滞,房室阻滞,QT间期≥0.45s,收缩压≤90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),低钾血症,严重肝肾疾病,重症糖尿病,孕妇以及哺乳期妇女。

    试验药品 口服片剂,每片80 mg。

    方法 剂量滴定期:符合条件的入选患者,开始剂量80 mg·d-1(40 mg 每日2次),以后每周复查,未达疗效标准者,单次剂量再增加40mg,直至最大剂量240 mg-1(120 mg 每日2次),为期通常2~3周。

    剂量维持期:应用上一期能比较满意控制房颤发作且患者能耐受的剂量,或低一级剂量。为期3个月。期前、期末作体表12导联心电图或动态心电图,以及体格检查所见及相应实验室检测。
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    剂量滴定期每周复查1次,剂量维持期每3~4周复查1次,复查时记录患者主诉、体格检查所见及用药顺从性,记录体表心电图或动态心电图,如心率低于60次/min,QT间期≥0.45s,应减量,心率低于50次/min,QT间期≥0.5 s时应停药。

    疗效判定标准,为自身用药前后对照 显效:在用药期间,房颤恢复为窦性心律,或房颤发作≤1次/周,维持用药期间仍保持疗效;有效:房颤未消失,非睡眠时间平均心率<80次/min,或房颤发作≤2次/周,维持用药期间仍有复发,加药量后能控制;无效:未达上述标准。

    结 果

    1.入选患者的概况

    共入选患者240例,因低血压或心动过缓而中止试验7例,删除不合格病例14例(病历记录不全或有误),失访7例,可分析病例212例。男性126例,女性86例,平均年龄(56.2±9.6)岁。体重(66.42±9.80)kg 身高(165.28±9.82) cm。
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    病因:冠心病心绞痛9例,高血压病71例,心肌炎13例,扩张型心肌病38例,无器质性心脏病70例,其他11例包括胸膜炎后、糖尿病、已获控制的甲状腺疾病等,有165例(90.8%)有以往服药史,如胺碘酮、普罗帕酮、地高辛、β阻滞剂(倍他乐克)等,疗效都不好。

    用药情况:服药时间1~14周,平均(10.59±4.63)周,起效时间平均为(1.36±0.85)周,用药剂量为80~240 mg/d,平均(116.74±48.60)mg/d。

    2.疗效

    服用80 mg·d-1212例中第1周末显效率达34.0%,有效9.0%,合计为42.9%,2周末显效稍见增加为38.2%,而有效率由9.0%,增至14.2%,3周末显效及有效率分别为41.5%及15.6%,可见服药1周后疗效已很明显,随服用时间增加疗效仍能巩固(表1),3周间疗效比较,差异并不显著。服用160mg·d-1是80 mg·d-1无效的病例,共91例,第1周显效率20.9%,有效7.7%,合计28.6%,而服用第2周及第3周后显效率及有效率均明显增加,合计分别为61.5%及81.3%,与第1周比较P均<0.01,与80mg·d-1相比,显效率未见增加,而有效率增加明显,P<0.05。
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    表1 不同剂量索他洛尔3周内对阵发性心房颤动的疗效比较(%)

    剂量

    例数

    1周

    2周

    3周

    显效

    有效

    合计

    显效

    有效

    合计

    显效
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    有效

    合计

    80mg/d

    212

    72(34.0)

    19(9.0)

    91(42.9)

    81(38.2)

    30(14.2)

    111(52.4)

    88(41.5)

    33(15.6)
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    121(57.0)

    160mg/d

    91

    19(20.9)

    7(7.7)

    26(28.6)

    38(41.8)*

    18(19.8)*

    56(61.5)*

    43(47.3)*△

    31(34.1)*△

    74(81.3)*△
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    240mg/d

    24

    10(41.6)

    6(25.0)

    16(66.6)

    12(50.0)

    7(29.1)

    19(79.1)

    13(54.2)

    8(33.3)

    21(87.5)

    注:与第1周相比,*P<0.01;与80 mg/d相比,△P<0.05。括号内为百分数
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    可见,索他洛尔对阵发性房颤,服用80 mg/d显效者都见于第1周,之后继续服用大都能巩固疗效。80 mg/d无效病例,加量后有28.6%有效,随着服药时间延长,有效病例显著增加,即合适剂量时增加服用时间会提高疗效。本组还观察到,3周已有效病例继续服药至6周失效者只有3例,14周失效者为6例,分别为服药者的4.0%及8.1%。

    3.对血压、心率的影响

    索他洛尔对房颤患者的心室率有明显影响,第1周平均下降6%,以后并随剂量增加而继续下降,至6周平均下降14%,之后较为平缓而不再继续下降。平均心率>70次/min。但仍有5例因心率<60次/min而停药。

    索他洛尔对血压影响较小,无论剂量增大及服药时间延长至14周,平均血压差异均无显著性(P>0.05),但仍有2例因收缩压下降至90mm Hg而停药,用药量为160 mg·d-1
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    4.对心电图校正QT间期及QT间期离散度的影响

    本组服药前校正QT间期平均为(0.389±0.020)s,服药第1~2周后增加至(0.419±0.020)s(P<0.05),以160mg组增加明显,3周后未增量者校正QT间期也未见增加,而增量至240 mg·d-1,校正QT间期增加至(0.421±0.030) s。

    有45例观察了QT间期离散度,服药前QT间期离散度为(73.5±34.0)ms,服药后第3周为(53.9±37.5)ms,明显减小,P<0.01,校正QT间期离散度由服药前(72.6±32.1)ms,服药后3周为(51.7±12.6)ms,P<0.01。观察到服药后最大QT间期的增加不如最小QT间期增加明显,因而离散度减小。

    5.不良反应

    本组212例阵发性房颤患者于服药期间无1例死亡,也无1例发生严重心律失常。观察到的并发症均较轻微,包括窦性心动过缓5例(2.4%),头晕1例,左束支阻滞1例,疲劳乏力1例。
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    以上不良反应发生率合计为4.4%,其中与心脏有关的有6例,为2.9%。

    讨 论

    本组所用索他洛尔是外消旋混合物,含有右旋、左旋两种异构体,左旋物有Ⅱ类、Ⅲ类双重作用,右旋物主要起Ⅲ类药作用。本组观察索他洛尔对阵发性房颤的控制疗效,病例来自全国20个医疗中心。考虑到我国人群对β阻滞剂可能较为敏感,本着安全第一原则,协作组方案规定起始剂量为常用量的一半。而且,也试图观察低剂量时能否减少其可能的致心律失常作用,而仍能发挥其Ⅲ类药作用。本协作方案规定以40mg为增加剂量单位,最大用量240 mg/d,160 mg/d组为80 mg/d无效病例,服用2~3周后有效率均显著增加,有效病例持续服药至6周及14周,失效者分别只占4.0%及8.1%。增量至240mg/d 24例中3周后有效率达87.5%。可见索他洛尔疗效随剂量增加而增加,随服用时间延长而增加,一旦起效,服药时间延长至1~3个月也能巩固疗效。
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    对阵发性房颤的疗效判定,除根据心电图或动态心电图外,也根据患者心悸发作的自觉症状来判定,即多数患者在以往发作房颤时有显著的发作性心悸感的经验,以此来判定房颤的发作与终止,应该是可靠而可信的。

    本组病例服药后心率即见下降,以3~6周下降明显,6周后不再继续下降。多数病例在70次/min以上,但仍有5例因心率<60次/min而停药,可见施太可对心率影响有个体性差异,可能也反映β阻滞作用对个体影响有相当大的差异所致。本组不良反应主要为心动过缓,其他有头晕、乏力等,发生率4.4%,其与心脏有关的占2.9%,除心动过缓外,无其他重要的影响心脏的不良反应。

    已知索他洛尔可延长QT间期,本组病例160 mg组校正QT间期于服药第1~2周即见增加,P<0.05,但3周后剂量不增量者校正QT间期未见增加,而增量至240mg/d者校正QT间期也相应增大,可见校正QT间期与剂量有关。本组分析了校正QT间期离散度,于服药后离散度明显减少,是因最小校正QT间期增加程度较最大校正QT间期增加为明显所致。已知Ⅲ类药致心律失常作用与QT离散度增大有关,即与局部复极过程于用药后更显示其不一致有关,而本组索他洛尔治疗的患者无1例发生严重心律失常,且校正QT间期离散度反见缩小,支持本药在起始低剂量,并总量不超过240mg/d时,不易发生致心律失常作用,是甚为安全的一种抗心律失常药物。

    本研究未设对照组,约2/3的病例随访时间未满3个月,是不足之处。

    结论 本研究结果显示索他洛尔是一种治疗阵发性房颤的有效药物,副作用小,安全性较好,合适剂量推荐为80~160 mg/d,亦可用至240mg/d,疗效多发生在1~3周内,持续用药可维持疗效并可增加其有效率。, 百拇医药