丙型肝炎病毒抗药性的研究进展
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摘要 慢性丙型肝炎病人在接受标准的抗病毒治疗，即α-干扰素联合利巴韦林治疗后，仅有40%的病人可取得持久的病毒学应答，HCV的抗药性已成为当前慢性丙型肝炎治疗的主要问题。本文就HCV对抗病毒治疗(主要为α-干扰素治疗)产生抗药性的原因和机制进行了概述。
丙型肝炎病毒(HCV)会对抗病毒治疗产生抗药性，使约60%的慢性丙型肝炎病人在接受标准的抗病毒治疗，即α-干扰素联合利巴韦林(ribavirin)治疗后，仍不能清除体内的HCV，导致治疗失败。因此，HCV的抗药性已成为慢性丙型肝炎治疗的主要问题。本文就HCV对抗病毒治疗(主要为α-干扰素治疗)产生抗药性的原因和机制概述如下。
一、 HCV抗药性及其发生率
理论上，抗病毒治疗最理想的结果是把HCV从体内清除，肝功能恢复正常，肝脏组织学得到明显改善。在临床上，理想的治疗结果通常指达到持久的病毒学应答(sustained virological response，SVR)，即抗病毒治疗结束后随访6个月或以上，仍保持HCV RNA阴性。达到SVR时一般血清谷丙转氨酶也可保持正常。如在抗病毒治疗后，HCV RNA仍持续阳性，则意味着HCV对抗病毒药物产生了抗药性(resistance)。迄今为止，目前国际上公认有效的主要的抗HCV药物仍是α-干扰素，但其疗效不能令人满意。Thevenot 等[1]对近期的76随机对照临床试验进行了Meta分析，α-干扰素300万单位，T.I.W×12个月,治疗结束时的病毒学应答率(end-of-treatment response, ETR) 为39%(对照组为1%), SVR仅为17%(对照组为3%)。联合利巴韦林后，SVR可提高到40%左右，但仍有约60%的慢性丙型肝炎病人对抗病毒治疗产生抗药性，尤其在基因型为1型，治疗前病毒负荷(viral load)的慢性丙型肝炎病人中，HCV的抗药性更加明显。
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尽管已经肯定，利巴韦林与α-干扰素联合使用，可明显提高后者的疗效，但其确切机制尚不清楚，目前认为利巴韦林主要通过增强α-干扰素的免疫调节而发挥作用。因此，HCV对α-干扰素与利巴韦林联合应用的耐药机制和对α-干扰素单独应用的耐药机制是相同的，即HCV的抗药性主要表现为对α-干扰素的耐药。
在临床上，HCV的抗药性可表现为4种不同的类型[2]：①应答-复发型(responder-relapser)。在抗病毒治疗时，血清HCV RNA阴性，停药后很快转为阳性；②应答-突破型(responder with breakthrough)，指抗病毒治疗过程中HCV RNA一度转为阴性，但尚未停药就转为阳性；③部分应答型(partial responder)，表现为在抗病毒治疗过程中HCV RNA水平降低1log10以上，但不能转为阴性；④无应答型(nonresponder)，表现为在抗病毒治疗过程中HCV RNA水平始终无明显变化。
二、 HCV对α-干扰素产生抗药性的原因
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HCV对α-干扰素产生抗药性的原因是多因素的，与治疗方案、宿主和病毒本身因素均有关系。
1、治疗方案 α-干扰素单独应用时，疗效有限，利巴韦林单用对SVR基本无影响，而两者联合可明显提高疗效。正因如此，目前国际上已经把α-干扰素与利巴韦林联合使用作为慢性丙型肝炎标准的治疗方案。即使以前用α-干扰素治疗复发的病人，再次用此方案治疗，也可使部分病人达到SVR。Cavalletto等[3]给50例单用α-干扰素治疗复发者采用联合治疗方案(α-干扰素600万单位，T.I.W×2个月, 随后α-干扰素300万单位，T.I.W, 联合利巴韦林×6个月)，达到SVR者为44%，而单用者为16%。
目前的联合治疗方案中，α-干扰素基本是隔日应用。由于α-干扰素的半衰期短，而体内新产生HCV的量较大(可达1012个/日)，HCV RNA水平通常在给药的第二日反弹，故这种给药方式不利于HCV的清除，可能为疗效不满意的原因之一。Fried等[4]将104名慢性丙型肝炎病人随机分为每日给药组和隔日给药组，在治疗结束时，每日给药组HCV RNA转阴率是隔日给药组的2倍，但每日用药给病人带来不便，且费用较高，副作用较大，故病人常难以接受。为了维持控制病毒复制所需的有效血液浓度，最近国外研制出一种长效α-干扰素(PEG干扰素)，具有吸收和消除慢，分布范围有限等优点，可每周一次给药。系列临床试验结果表明，PEG干扰素单用(180ug/次)，SVR可达30%~39%，而对照组(普通α-干扰素单用)的SVR仅为8%~19%，疗效明显优于普通制剂[5,6,7]。
α-干扰素的疗程对HCV抗药性的发生率也有明显影响。Pol等[8]报告，采用联合治疗方案治疗307例慢性丙型肝炎病人，疗程为12个月者，45.2%病人达到SVR，而疗程为6个月者仅为24.5%( P, http://www.100md.com
丙型肝炎病毒(HCV)会对抗病毒治疗产生抗药性，使约60%的慢性丙型肝炎病人在接受标准的抗病毒治疗，即α-干扰素联合利巴韦林(ribavirin)治疗后，仍不能清除体内的HCV，导致治疗失败。因此，HCV的抗药性已成为慢性丙型肝炎治疗的主要问题。本文就HCV对抗病毒治疗(主要为α-干扰素治疗)产生抗药性的原因和机制概述如下。
一、 HCV抗药性及其发生率
理论上，抗病毒治疗最理想的结果是把HCV从体内清除，肝功能恢复正常，肝脏组织学得到明显改善。在临床上，理想的治疗结果通常指达到持久的病毒学应答(sustained virological response，SVR)，即抗病毒治疗结束后随访6个月或以上，仍保持HCV RNA阴性。达到SVR时一般血清谷丙转氨酶也可保持正常。如在抗病毒治疗后，HCV RNA仍持续阳性，则意味着HCV对抗病毒药物产生了抗药性(resistance)。迄今为止，目前国际上公认有效的主要的抗HCV药物仍是α-干扰素，但其疗效不能令人满意。Thevenot 等[1]对近期的76随机对照临床试验进行了Meta分析，α-干扰素300万单位，T.I.W×12个月,治疗结束时的病毒学应答率(end-of-treatment response, ETR) 为39%(对照组为1%), SVR仅为17%(对照组为3%)。联合利巴韦林后，SVR可提高到40%左右，但仍有约60%的慢性丙型肝炎病人对抗病毒治疗产生抗药性，尤其在基因型为1型，治疗前病毒负荷(viral load)的慢性丙型肝炎病人中，HCV的抗药性更加明显。
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尽管已经肯定，利巴韦林与α-干扰素联合使用，可明显提高后者的疗效，但其确切机制尚不清楚，目前认为利巴韦林主要通过增强α-干扰素的免疫调节而发挥作用。因此，HCV对α-干扰素与利巴韦林联合应用的耐药机制和对α-干扰素单独应用的耐药机制是相同的，即HCV的抗药性主要表现为对α-干扰素的耐药。
在临床上，HCV的抗药性可表现为4种不同的类型[2]：①应答-复发型(responder-relapser)。在抗病毒治疗时，血清HCV RNA阴性，停药后很快转为阳性；②应答-突破型(responder with breakthrough)，指抗病毒治疗过程中HCV RNA一度转为阴性，但尚未停药就转为阳性；③部分应答型(partial responder)，表现为在抗病毒治疗过程中HCV RNA水平降低1log10以上，但不能转为阴性；④无应答型(nonresponder)，表现为在抗病毒治疗过程中HCV RNA水平始终无明显变化。
二、 HCV对α-干扰素产生抗药性的原因
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HCV对α-干扰素产生抗药性的原因是多因素的，与治疗方案、宿主和病毒本身因素均有关系。
1、治疗方案 α-干扰素单独应用时，疗效有限，利巴韦林单用对SVR基本无影响，而两者联合可明显提高疗效。正因如此，目前国际上已经把α-干扰素与利巴韦林联合使用作为慢性丙型肝炎标准的治疗方案。即使以前用α-干扰素治疗复发的病人，再次用此方案治疗，也可使部分病人达到SVR。Cavalletto等[3]给50例单用α-干扰素治疗复发者采用联合治疗方案(α-干扰素600万单位，T.I.W×2个月, 随后α-干扰素300万单位，T.I.W, 联合利巴韦林×6个月)，达到SVR者为44%，而单用者为16%。
目前的联合治疗方案中，α-干扰素基本是隔日应用。由于α-干扰素的半衰期短，而体内新产生HCV的量较大(可达1012个/日)，HCV RNA水平通常在给药的第二日反弹，故这种给药方式不利于HCV的清除，可能为疗效不满意的原因之一。Fried等[4]将104名慢性丙型肝炎病人随机分为每日给药组和隔日给药组，在治疗结束时，每日给药组HCV RNA转阴率是隔日给药组的2倍，但每日用药给病人带来不便，且费用较高，副作用较大，故病人常难以接受。为了维持控制病毒复制所需的有效血液浓度，最近国外研制出一种长效α-干扰素(PEG干扰素)，具有吸收和消除慢，分布范围有限等优点，可每周一次给药。系列临床试验结果表明，PEG干扰素单用(180ug/次)，SVR可达30%~39%，而对照组(普通α-干扰素单用)的SVR仅为8%~19%，疗效明显优于普通制剂[5,6,7]。
α-干扰素的疗程对HCV抗药性的发生率也有明显影响。Pol等[8]报告，采用联合治疗方案治疗307例慢性丙型肝炎病人，疗程为12个月者，45.2%病人达到SVR，而疗程为6个月者仅为24.5%( P, http://www.100md.com