埃索美拉唑 - 增强生物利用度、质子泵特异性和酸分泌抑制作用
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医学空间
Lindberg P,Killing D,Ferklund J.Review articles: esomeprazole- enhanced bioavailability, specificity for the proton pump and inhibition of acid secretion. Aliment Pharmacol Ther,2003,17:481-488
摘要
埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，是第一个可用于临床的质子泵抑制剂(PPI)单一异构体。它具有奥美拉唑消旋体所不具备的药物学和临床优点。
与奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有较高和较一致的生物利用度，血浆浓度时间曲线下面积亦较大。埃索美拉唑和奥美拉唑的血浆浓度时间曲线下面积决定它们到达壁细胞的量，因此控制所达到的胃酸分泌程度。与其它PPI一样，埃索美拉唑对壁细胞酸性环境有较高的特异性，并在此环境中聚集、活化和共价性抑制质子泵。人体其他部位的质子泵达不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。
, 百拇医药
埃索美拉唑40mg q.d控制胃酸分泌的效果优于奥美拉唑40mg q.d或20mg q.d以及所有其他标准剂量的PPI。在胃食管反流病的处理中，与奥美拉唑20mg q.d和兰索拉唑30mg q.d相比，埃索美拉唑40mg q.d具有较好的临床疗效。与奥美拉唑相似，埃索美拉唑具有良好的耐受性和较少的不良反应事件。
一、引言
第一个PPI奥美拉唑的研制成功标志着酸相关疾病处理中的一大进步。早期的降低酸分泌的治疗方法(如抗胆碱能制剂、前列腺素类似物以及H2-受体拮抗剂)通过壁细胞基底侧膜受体而发挥作用，因此H2-受体拮抗剂阻断了组织胺驱动的酸分泌，但其作用(至少部分)因为其他酸分泌刺激通路的存在而被削弱。而且，个体间H2-受体拮抗剂治疗效应的变化不一、酸反跳现象和耐药的发生是其应用的主要缺点。H2-受体拮抗剂对反流性食管炎相对无效。
相比较而言，奥美拉唑对胃壁细胞泌酸小管中的H+-K+ATP酶(又称为质子泵)具有直接作用。H+-K+ATP酶是酸分泌的最后共同通路，所有刺激通路均汇集于此。由于这一直接作用，奥美拉唑控制胃酸分泌的作用比H2-受体拮抗剂更为可靠，因此可以较快地缓解症状和可预测性地治愈胃食管反流病(GERD)和消化性溃疡。奥美拉唑之后的PPI有兰索拉唑、潘妥拉唑和雷贝拉唑，均具有同样总体结构，即吡啶甲基亚磺酰苯并咪唑。
, 百拇医药
虽然奥美拉唑控制酸分泌的作用比以前的治疗方法有效，但其并非在所有患者中均同样有效。一项在重度食管炎患者中评估奥美拉唑治疗失败的研究显示，这是患者间治疗效应存在差异的结果。所以应寻找一种比奥美拉唑更能有效控制酸分泌的治疗方法，并且可以降低患者间酸抑制效果的差异。阿斯利康公司在筛查几百种化合物后，发现仅有四个化合物通过了临床前研究，并在人体进行了试验，仅有一个作用超过奥美拉唑即其S-异构体埃索美拉唑。这很惊人，因为在1990年，体外胃腺模型证实奥美拉唑的两种异构体具有相同的质子泵抑制作用。然而，当时不可能制备足够数量的单一异构体用于体内试验，分离的异构体在水溶液中可缓慢消旋化。当有足够数量的两种异构体用于人体研究时，显示口服S-异构体的作用约比R-异构体高4倍。
二、埃索美拉唑的生物利用度高于奥美拉唑
与奥美拉唑和R-异构体相比，埃索美拉唑较高的系统性生物利用度而导致其具有较高的临床效果。人肝微粒体的研究显示，奥美拉唑的光学异构体在转化成主要的代谢产物奥美拉唑砜和5-羟-5-O-去甲基奥美拉唑等非活性形式的代谢过程中具有显著的立体选择性。两种异构体的代谢主要由两种肝细胞色素P450异构体即CYP2C19和CYP3A4介导，但两种异构体的代谢率不同。
, 百拇医药
CYP3A4对埃索美拉唑的代谢程度大于R-异构体，而CYP2C19对埃索美拉唑的代谢程度小于R-异构体。埃索美拉唑(S-异构体)的固有清除率约比R-异构体低3倍，这主要是因为埃索美拉唑由CYP2C19转化成5-羟代谢物的固有清除率显著低于R-异构体。所以，埃索美拉唑的首过代谢低于奥美拉唑和R-异构体，其总代谢清除率亦低于R-异构体，从而具有较高的血清水平。
埃索美拉唑的代谢优势导致在口服同样剂量时其血浆浓度时间曲线(AUC)下面积大于奥美拉唑和R-异构体。另外，口服埃索美拉唑40mg(0.47)患者间AUC变异(由AUC对数值的标准差所证实)小于埃索美拉唑20mg(0.64)或奥美拉唑20mg(0.73)。与奥美拉唑相比，埃索美拉唑药物动力学高度的一致性与患者间胃内pH4(这是GERD有效治疗酸控制的关键阈值)的有效性。埃索美拉唑40mg q.d治疗后24h中其维持胃内pH>4的时间显著长于标准剂量的兰索拉唑(30mg q.d)、潘托拉唑(40mg q.d)和雷贝拉唑(20mg qd)，这些差异从服药后第一天开始变得显著。埃索美拉唑40mg q.d优于奥美拉唑20mg q.d和奥美拉唑40mg q.d。埃索美拉唑20mg q.d在这方面的作用亦优于奥美拉唑20mg q.d，这进一步为埃索美拉唑由于其AUC值高于同等剂量的奥美拉唑而使其抑制质子泵作用提高提供了证据。
, 百拇医药
根据这一证据，正如Kromer所提出的，在毫克水平有相似效力和效果的不同PPI并不显示相同的剂量-效应关系。与奥美拉唑20mg,q.d和兰索拉唑30mg,q.d相比，标准剂量(40mg q.d)埃索美拉唑具有较好的控制酸作用，故在GERD患者中有较好的临床效果。在糜烂性食管炎患者中，埃索美拉唑40mg q.d治疗组中在8周时的愈合患者数显著多于奥美拉唑20mg,q.d治疗组。一项研究显示埃索美拉唑治疗4周的愈合率(81.7%)与奥美拉唑治疗8周的愈合率(84.2%)相接近，而埃索美拉唑治疗8周后的愈合率为93.7%(p100μmol/l)对肾脏或骨源性膜囊泡的溶酶体V-ATP酶有抑制作用。然而，在所有这些情况下，这一抑制效果可被外源性谷胱甘肽(不可通过膜)所抵消，表明溶酶体的V-ATP酶是与V-ATP酶胞浆面而非腔面的巯基作用。与PPI不同的是，溶酶体酶(属于结构不相似的酶家族)在面对酸性环境的部位似乎无重要的巯基基团，所以体内的溶酶体酸化不可能受抑制。当给予抑制小鼠胃酸分泌的奥美拉唑剂量时，未观察到其对肝脏溶酶体完整性、酶活性或胆道溶酶体酶分泌的影响。
, 百拇医药
这些数据均强调可将体外试验中发现的危险性运用到体内，但未考虑到体内正常的生理情况。Kromer提出的相对于潘托拉唑，奥美拉唑治疗有较大潜在危险性的观点是基于非生理性体外实验的结果，与临床上应用PPIs纪录的良好安全性有矛盾。
六、奥美拉唑和埃索美拉唑有良好的安全性
累积有6亿(到2002年1月止)以上患者接受奥美拉唑治疗的事实说明不必担忧其安全性。迄今有3千6百万(到2002年9月止)患者接受埃索美拉唑治疗，说明其亦有相似的安全性。关于埃索美拉唑长期治疗安全性的记录来自两项反流性食管炎中埃索美拉唑6个月维持治疗的研究和一项12个月埃索美拉唑40mg q.d开放研究。正如所预料，这些研究显示，与奥美拉唑相似，埃索美拉唑具有较少的不良反应事件。
广泛的临床经验显示奥美拉唑具有较好的安全性和良好的耐受性。的确，在维持治疗达长达11年的GERD患者以及大剂量奥美拉唑(高达480mg/d)治疗达9年的Zollinger-Ellison综合征患者中的研究显示，奥美拉唑有较好的长期耐受性。此外, 比较抗反流手术和奥美拉唑治疗5年的随访研究未发现两组患者在血清电解质以及血液、肝脏指标和血清维生素B12水平有显著差异。
, 百拇医药
在英国全科实践中进行的比较PPI治疗期间常见不良反应的研究显示，不良反应事件少见，奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑的不良反应事件率仅有小的绝对差异。最常见的不良反应事件是腹泻、恶心/呕吐、腹痛和头痛。与奥美拉唑相比，潘托拉唑伴有显著较高的肌痛和头痛率，兰索拉唑有显著较高的腹泻(尤其在老年患者)、抑郁、头痛、不适、肌痛和恶心/呕吐率。虽然识别罕见的或特异质性不良反应事件需要进行大样本随访研究，但产品监护程序未发现任何与奥美拉唑应用相关的严重结果。
七、结论
埃索美拉唑是第一个PPI单一异构体，其生物利用度高于奥美拉唑。埃索美拉唑抑制酸分泌的作用亦比其他临床可以得到的PPI显著，因此，其具有临床优势。
奥美拉唑对壁细胞具有高度特异性，积累的PPI经验说明无须担忧其安全性。正如所预料的，埃索美拉唑迄今为止有与奥美拉唑相似的安全性。, 百拇医药
摘要
埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体，是第一个可用于临床的质子泵抑制剂(PPI)单一异构体。它具有奥美拉唑消旋体所不具备的药物学和临床优点。
与奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有较高和较一致的生物利用度，血浆浓度时间曲线下面积亦较大。埃索美拉唑和奥美拉唑的血浆浓度时间曲线下面积决定它们到达壁细胞的量，因此控制所达到的胃酸分泌程度。与其它PPI一样，埃索美拉唑对壁细胞酸性环境有较高的特异性，并在此环境中聚集、活化和共价性抑制质子泵。人体其他部位的质子泵达不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。
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埃索美拉唑40mg q.d控制胃酸分泌的效果优于奥美拉唑40mg q.d或20mg q.d以及所有其他标准剂量的PPI。在胃食管反流病的处理中，与奥美拉唑20mg q.d和兰索拉唑30mg q.d相比，埃索美拉唑40mg q.d具有较好的临床疗效。与奥美拉唑相似，埃索美拉唑具有良好的耐受性和较少的不良反应事件。
一、引言
第一个PPI奥美拉唑的研制成功标志着酸相关疾病处理中的一大进步。早期的降低酸分泌的治疗方法(如抗胆碱能制剂、前列腺素类似物以及H2-受体拮抗剂)通过壁细胞基底侧膜受体而发挥作用，因此H2-受体拮抗剂阻断了组织胺驱动的酸分泌，但其作用(至少部分)因为其他酸分泌刺激通路的存在而被削弱。而且，个体间H2-受体拮抗剂治疗效应的变化不一、酸反跳现象和耐药的发生是其应用的主要缺点。H2-受体拮抗剂对反流性食管炎相对无效。
相比较而言，奥美拉唑对胃壁细胞泌酸小管中的H+-K+ATP酶(又称为质子泵)具有直接作用。H+-K+ATP酶是酸分泌的最后共同通路，所有刺激通路均汇集于此。由于这一直接作用，奥美拉唑控制胃酸分泌的作用比H2-受体拮抗剂更为可靠，因此可以较快地缓解症状和可预测性地治愈胃食管反流病(GERD)和消化性溃疡。奥美拉唑之后的PPI有兰索拉唑、潘妥拉唑和雷贝拉唑，均具有同样总体结构，即吡啶甲基亚磺酰苯并咪唑。
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虽然奥美拉唑控制酸分泌的作用比以前的治疗方法有效，但其并非在所有患者中均同样有效。一项在重度食管炎患者中评估奥美拉唑治疗失败的研究显示，这是患者间治疗效应存在差异的结果。所以应寻找一种比奥美拉唑更能有效控制酸分泌的治疗方法，并且可以降低患者间酸抑制效果的差异。阿斯利康公司在筛查几百种化合物后，发现仅有四个化合物通过了临床前研究，并在人体进行了试验，仅有一个作用超过奥美拉唑即其S-异构体埃索美拉唑。这很惊人，因为在1990年，体外胃腺模型证实奥美拉唑的两种异构体具有相同的质子泵抑制作用。然而，当时不可能制备足够数量的单一异构体用于体内试验，分离的异构体在水溶液中可缓慢消旋化。当有足够数量的两种异构体用于人体研究时，显示口服S-异构体的作用约比R-异构体高4倍。
二、埃索美拉唑的生物利用度高于奥美拉唑
与奥美拉唑和R-异构体相比，埃索美拉唑较高的系统性生物利用度而导致其具有较高的临床效果。人肝微粒体的研究显示，奥美拉唑的光学异构体在转化成主要的代谢产物奥美拉唑砜和5-羟-5-O-去甲基奥美拉唑等非活性形式的代谢过程中具有显著的立体选择性。两种异构体的代谢主要由两种肝细胞色素P450异构体即CYP2C19和CYP3A4介导，但两种异构体的代谢率不同。
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CYP3A4对埃索美拉唑的代谢程度大于R-异构体，而CYP2C19对埃索美拉唑的代谢程度小于R-异构体。埃索美拉唑(S-异构体)的固有清除率约比R-异构体低3倍，这主要是因为埃索美拉唑由CYP2C19转化成5-羟代谢物的固有清除率显著低于R-异构体。所以，埃索美拉唑的首过代谢低于奥美拉唑和R-异构体，其总代谢清除率亦低于R-异构体，从而具有较高的血清水平。
埃索美拉唑的代谢优势导致在口服同样剂量时其血浆浓度时间曲线(AUC)下面积大于奥美拉唑和R-异构体。另外，口服埃索美拉唑40mg(0.47)患者间AUC变异(由AUC对数值的标准差所证实)小于埃索美拉唑20mg(0.64)或奥美拉唑20mg(0.73)。与奥美拉唑相比，埃索美拉唑药物动力学高度的一致性与患者间胃内pH4(这是GERD有效治疗酸控制的关键阈值)的有效性。埃索美拉唑40mg q.d治疗后24h中其维持胃内pH>4的时间显著长于标准剂量的兰索拉唑(30mg q.d)、潘托拉唑(40mg q.d)和雷贝拉唑(20mg qd)，这些差异从服药后第一天开始变得显著。埃索美拉唑40mg q.d优于奥美拉唑20mg q.d和奥美拉唑40mg q.d。埃索美拉唑20mg q.d在这方面的作用亦优于奥美拉唑20mg q.d，这进一步为埃索美拉唑由于其AUC值高于同等剂量的奥美拉唑而使其抑制质子泵作用提高提供了证据。
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根据这一证据，正如Kromer所提出的，在毫克水平有相似效力和效果的不同PPI并不显示相同的剂量-效应关系。与奥美拉唑20mg,q.d和兰索拉唑30mg,q.d相比，标准剂量(40mg q.d)埃索美拉唑具有较好的控制酸作用，故在GERD患者中有较好的临床效果。在糜烂性食管炎患者中，埃索美拉唑40mg q.d治疗组中在8周时的愈合患者数显著多于奥美拉唑20mg,q.d治疗组。一项研究显示埃索美拉唑治疗4周的愈合率(81.7%)与奥美拉唑治疗8周的愈合率(84.2%)相接近，而埃索美拉唑治疗8周后的愈合率为93.7%(p100μmol/l)对肾脏或骨源性膜囊泡的溶酶体V-ATP酶有抑制作用。然而，在所有这些情况下，这一抑制效果可被外源性谷胱甘肽(不可通过膜)所抵消，表明溶酶体的V-ATP酶是与V-ATP酶胞浆面而非腔面的巯基作用。与PPI不同的是，溶酶体酶(属于结构不相似的酶家族)在面对酸性环境的部位似乎无重要的巯基基团，所以体内的溶酶体酸化不可能受抑制。当给予抑制小鼠胃酸分泌的奥美拉唑剂量时，未观察到其对肝脏溶酶体完整性、酶活性或胆道溶酶体酶分泌的影响。
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这些数据均强调可将体外试验中发现的危险性运用到体内，但未考虑到体内正常的生理情况。Kromer提出的相对于潘托拉唑，奥美拉唑治疗有较大潜在危险性的观点是基于非生理性体外实验的结果，与临床上应用PPIs纪录的良好安全性有矛盾。
六、奥美拉唑和埃索美拉唑有良好的安全性
累积有6亿(到2002年1月止)以上患者接受奥美拉唑治疗的事实说明不必担忧其安全性。迄今有3千6百万(到2002年9月止)患者接受埃索美拉唑治疗，说明其亦有相似的安全性。关于埃索美拉唑长期治疗安全性的记录来自两项反流性食管炎中埃索美拉唑6个月维持治疗的研究和一项12个月埃索美拉唑40mg q.d开放研究。正如所预料，这些研究显示，与奥美拉唑相似，埃索美拉唑具有较少的不良反应事件。
广泛的临床经验显示奥美拉唑具有较好的安全性和良好的耐受性。的确，在维持治疗达长达11年的GERD患者以及大剂量奥美拉唑(高达480mg/d)治疗达9年的Zollinger-Ellison综合征患者中的研究显示，奥美拉唑有较好的长期耐受性。此外, 比较抗反流手术和奥美拉唑治疗5年的随访研究未发现两组患者在血清电解质以及血液、肝脏指标和血清维生素B12水平有显著差异。
, 百拇医药
在英国全科实践中进行的比较PPI治疗期间常见不良反应的研究显示，不良反应事件少见，奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑的不良反应事件率仅有小的绝对差异。最常见的不良反应事件是腹泻、恶心/呕吐、腹痛和头痛。与奥美拉唑相比，潘托拉唑伴有显著较高的肌痛和头痛率，兰索拉唑有显著较高的腹泻(尤其在老年患者)、抑郁、头痛、不适、肌痛和恶心/呕吐率。虽然识别罕见的或特异质性不良反应事件需要进行大样本随访研究，但产品监护程序未发现任何与奥美拉唑应用相关的严重结果。
七、结论
埃索美拉唑是第一个PPI单一异构体，其生物利用度高于奥美拉唑。埃索美拉唑抑制酸分泌的作用亦比其他临床可以得到的PPI显著，因此，其具有临床优势。
奥美拉唑对壁细胞具有高度特异性，积累的PPI经验说明无须担忧其安全性。正如所预料的，埃索美拉唑迄今为止有与奥美拉唑相似的安全性。, 百拇医药