胡凯文 左明焕

    关键词：中药；肿瘤细胞；多药耐药

    中图分类号：R285.5

    内在或获得性肿瘤细胞对抗肿瘤药物的多药耐药(multidrug-resistance，MDR)是导致肿瘤化学治疗失败的常见因素，也是困扰肿瘤药物治疗的关键性难题。多药耐药肿瘤细胞，常常对非同一类型的多种结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐受，使抗癌治疗陷入困境。

    据美国癌症协会估计，每年癌症患者约49万例死亡，90%以上肿瘤患者的死亡在不同程度上受到耐药影响。因此克服肿瘤细胞多药耐药，提高抗癌药物疗效已成为肿瘤治疗急待解决的关键性课题。

    1 多药耐药机制研究

    现有的研究成果表明，多种机制参与肿瘤细胞多药耐药形成，主要包括。

    ①转运蛋白[1～3]：细胞膜P-糖蛋白(Permeability-glycoprotein，P-gP)、多药耐药相关蛋白(Multidrug Resistance Associated Protein，MRP)和胞浆中的肺耐药蛋白(Lung Resistance Protein，LRP)过度表达形成药物外输泵，使抗癌药物在肿瘤细胞内蓄积下降。

    ②酶系统[4，5]：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)单独或与谷胱甘肽(GSH)一起参与多种细胞毒素代谢及解毒过程，其过度表达不仅可以催化亲电性烷化剂与谷胱甘肽结合，使其更有极性而加强外排，还可直接与亲电物质结合，消除自由基或过氧化物，保护肿瘤细胞；部分抗癌药物的靶酶DNA-TopoII酶量的下降或活性降低时，药物与TopoII及DNA复合体的结合较为松驰，影响了肿瘤细胞对药物的反应强度；P-糖蛋白磷酸化相关酶PKC，DNA多聚酶，O6-烷基鸟苷DNA烷基转移酶等也被证实与肿瘤细胞多药耐药有关。

    ③与细胞凋亡(apoptosis)有关的因子及基因[6～8]：许多化疗药物是细胞凋亡(apoptosis)的诱导剂，近期研究表明：NF-KB、bcl-2、erbB2/neu、突变P53等与细胞凋亡相关的因子及基因异常也是引起肿瘤细胞多药耐药的重要环节。

    2 多药耐药逆转研究

    针对上述环节，近20年来国内外学者就逆转肿瘤细胞多药耐药进行了多方位探讨。体外被证实具有逆转耐药活性的化合物或生物制剂很多[9～16]，包括：①钙通道阻滞剂(异搏定及其衍生物，双氢吡啶类，粉防己碱、蝙蝠葛碱、莲心碱、川芎嗪、丹皮酚等)；②钙调蛋白拮抗剂(三氟丙嗪等噻吩嗪类化合物)；③免疫调节剂(环孢菌素A及其衍生物)；④类固醇激素(黄体酮、甲地孕酮)；⑤雌激素拮抗剂(它莫西芬、托瑞朴芬)；⑥抗疟药及抗心率失常药(奎宁、奎尼丁)；⑦合成异二戊烯类药物[N-(P-甲苯基)双苯丙胺]；⑧酶抑制剂(丁硫氨酸亚砜胺 ......