肿瘤免疫治疗前景可喜——访北京大学临床肿瘤学院肿瘤生物治疗和诊断中心王蟎教授
在21世纪出现的肿瘤治疗方法中，生物治疗技术最具前景。其中，肿瘤的免疫治疗研究成果频出——去年11月，我国研制出能教会人体免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞的新型肝癌疫苗；今年初，美国Baylor大学医学院的研究人员发现，CD40蛋白能够重新设定肿瘤疫苗生物钟，并能大幅度提高肿瘤疫苗的功效。此外，防治恶性肿瘤的纳米疫苗技术也已问世......近日，北京大学临床肿瘤学院肿瘤生物治疗和诊断中心王蟎教授在接受记者采访时，根据肿瘤免疫治疗方法的分类，向记者介绍了肿瘤免疫治疗研究的最新进展。l(xn, 百拇医药
■治疗方法及基本条件l(xn, 百拇医药
王蟎指出，肿瘤免疫治疗是通过人为的干预，来调动机体的免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤和控制。肿瘤免疫治疗的主要方法有两大类，即肿瘤疫苗治疗和细胞过继回输治疗。l(xn, 百拇医药
肿瘤疫苗治疗是通过免疫的方式，在病人体内诱导肿瘤特异性淋巴细胞发挥作用；细胞过继回输治疗则是通过离体致敏、扩增并回输病人自身肿瘤特异性淋巴细胞，来达到杀伤肿瘤细胞的目的。l(xn, 百拇医药
王蟎介绍说，有效的肿瘤免疫治疗，需要三个基本条件：首先，需要足够数量的，能识别肿瘤抗原的淋巴细胞；其次，这些细胞必须能够到达肿瘤局部；第三，到达肿瘤局部的这些淋巴细胞，应具有杀伤肿瘤细胞的功能。l(xn, 百拇医药
她表示，机体的免疫系统具有控制肿瘤发生、发展的能力，这是肿瘤研究中最传统的观念之一。20世纪50年代，Bur鄄nett和Thomas以肿瘤免疫监视学说的形式，正式将这个观念引入免疫学理论的殿堂。以后，免疫学家和临床医生进行了大量肿瘤免疫治疗的临床实验。最新研究成果表明，受不同类型肿瘤和不同治疗策略的影响，肿瘤免疫治疗的总体有效率在10%~70%之间。l(xn, 百拇医药
■肿瘤疫苗进入三期临床试验l(xn, 百拇医药
王蟎指出，Threrry Boon的实验室报道了第一个人类肿瘤特异性抗原MAGE-1。这个抗原的发现，成琢雒庖哐Ш椭琢雒庖咧瘟蒲У囊桓隼锍瘫4撕螅灾?br>瘤疫苗为代表的肿瘤特异性主动免疫治疗方法迅速增加。在临床试验中，以肿瘤特异性或肿瘤相关性抗原作为疫苗主要抗原成分的肿瘤疫苗免疫治疗，已经取得了一些很有前景的疗效。其中，针对黑色素瘤的特异性抗原疫苗MelanA、gp100和酪氨酸酶等，已经进入三期临床试验。l(xn, 百拇医药
被命名为NY-ESO-1的肿瘤特异性共享抗原疫苗，在临床上显示了明确的诱导抗原特异性免疫应答的能力。表达该抗原的肿瘤细胞或是被有效杀伤，或是丢失了HLA-I类分子。在以MAGE-3为抗原的疫苗治疗试验中，约20%被治疗的病人显示了临床反应，其中包括CR和PR。NY-ESO-1和MAGE-3等被称为肿瘤匾煨怨蚕砜?br>原的优势在于，这些抗原广泛表达于多种实体瘤组织中，而在除睾丸(睾丸属于免疫豁免组织)和胚胎外的正常组织细胞中没有表达。因此，这类疫苗可被应用于多种实体瘤，而对正常组织细胞没有影响。然而，单独使用一种抗原成分的疫苗，可能会在免疫压力下筛选出该抗原分子丢失或人组织相容性抗原(HLA)丢失的肿瘤细胞变异体。
■细胞过继回输治疗：CIK细胞领先ug]v, 百拇医药
王蟎指出，体外刺激培养淋巴细胞后再将其过继回输给肿瘤病人的肿瘤治疗方法，建立在T细胞活化分子白细胞介素2(IL-2)的应用之上。在早期的研究中，人们是将大剂量IL-2直接用于肿瘤病人——在一项对567名恶性黑色素瘤病人的临床试验研究中，IL-2对21%的病人具有临床效果。然而，大剂量IL-2的治疗同时带来了严重的副作用，其中包括肾衰、严重的口炎和全身反应等。后来，Rosenberg等发现了细胞过继回输治疗肿瘤的方法。他们在体外筛选出对病人自身恶性黑色素瘤细胞具有特异性杀伤作用的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，将其大量扩增后再回输给病人。在这种方法中，经过体外IL-2和抗CD3抗体活化(避免了IL-2治疗的副作用)，其数量高达1011个，对肿瘤细胞高度特异的TILs被回输至病人体内，这些细胞以CD3+CD8+CD56-的T细胞的为主。在一项研究中，接受该方法治疗的13例病人有6例完全缓解，4例部分缓解。这些完全或部分缓解病人的肿瘤明显缩小或消失。然而，截止到目前，TILs过继回输的方法在很大程度上受到肿瘤特异性浸润细胞的可获得性、体外扩增能力、体外培养后功能的可维持性的限制。ug]v, 百拇医药
王蟎说，有研究发现，经IL-2体外刺激后，外周血单个核细胞中的部分细胞，可被特异性活化、扩增，并具有杀伤肿瘤细胞的作用。这些细胞即为淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK细胞)。LAK细胞的主要效应细胞为IL-2活化的NK细胞。一些体外试验表明，除对白血病有效外，LAK细胞对动物和人的恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金淋巴瘤、肺癌及结直肠癌也有一定的效果。然而，受到体外可扩增效率的限制以及化疗对淋巴细胞的影响，LAK细胞在体内的抗肿瘤效果不理想。ug]v, 百拇医药
王蟎介绍，最近，Schmidt-WolfIGH等报道了一种新的体外培养外周血淋巴细胞的方法。这种培养方法使用了细胞因子IL-2、IL-1a、IFN-g和抗CD3抗体，所获得的细胞具有较强的抗肿瘤特性。为了与LAK细胞相区别，由这种方法所获得的细胞被称为细胞因子活化的杀伤细胞，即CIK细胞。CIK细胞与LAK细胞不同，其发挥抗肿瘤作用的效应细胞主要是CD3+CD56+的NKT细胞和CD8+CD56-的T细胞。有研究表明，CIK细胞的扩增效率、肿瘤细胞杀伤能力、体内的活性，比LAK细胞明显增高。最近，YamazakiT等进一步改进了CIK细胞的培养技术。新的细胞培养技术可将20~50毫升外周血的淋巴细胞在3周左右扩增为1.5×1010的T细胞。英国《柳叶刀》杂志曾报道一项利用此方法进行的肝癌随机治疗试验。在此项试验中，经过根治性肿瘤切除术的肝癌病人被随机分为两组：一组接受CIK细胞治疗，另一组无治疗。统计结果显示，经过CIK细胞治疗的病人，肝癌复发的危险降低了41%。目前，在北京大学人民医院血液科，CIK细胞治疗白血病的总体有效率在60%~70%。ug]v, 百拇医药
王蟎最后总结说，肿瘤的免疫治疗基于机体的免疫系统具有监视和杀伤肿瘤细胞的能力。在临床上，肿瘤的自发性消退虽不常见，但的确存在。与化疗和放射治疗相比较，肿瘤免疫治疗具有特异性强、副作用小的特点。从理论上来说，每一位肿瘤病人都可以从免疫治疗中获得益处，并且早期肿瘤病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会更好。即使在晚期肿瘤病人群体中，免疫治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。ug]v, 百拇医药
本报记者 应庆(应庆 )
■治疗方法及基本条件l(xn, 百拇医药
王蟎指出，肿瘤免疫治疗是通过人为的干预，来调动机体的免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤和控制。肿瘤免疫治疗的主要方法有两大类，即肿瘤疫苗治疗和细胞过继回输治疗。l(xn, 百拇医药
肿瘤疫苗治疗是通过免疫的方式，在病人体内诱导肿瘤特异性淋巴细胞发挥作用；细胞过继回输治疗则是通过离体致敏、扩增并回输病人自身肿瘤特异性淋巴细胞，来达到杀伤肿瘤细胞的目的。l(xn, 百拇医药
王蟎介绍说，有效的肿瘤免疫治疗，需要三个基本条件：首先，需要足够数量的，能识别肿瘤抗原的淋巴细胞；其次，这些细胞必须能够到达肿瘤局部；第三，到达肿瘤局部的这些淋巴细胞，应具有杀伤肿瘤细胞的功能。l(xn, 百拇医药
她表示，机体的免疫系统具有控制肿瘤发生、发展的能力，这是肿瘤研究中最传统的观念之一。20世纪50年代，Bur鄄nett和Thomas以肿瘤免疫监视学说的形式，正式将这个观念引入免疫学理论的殿堂。以后，免疫学家和临床医生进行了大量肿瘤免疫治疗的临床实验。最新研究成果表明，受不同类型肿瘤和不同治疗策略的影响，肿瘤免疫治疗的总体有效率在10%~70%之间。l(xn, 百拇医药
■肿瘤疫苗进入三期临床试验l(xn, 百拇医药
王蟎指出，Threrry Boon的实验室报道了第一个人类肿瘤特异性抗原MAGE-1。这个抗原的发现，成琢雒庖哐Ш椭琢雒庖咧瘟蒲У囊桓隼锍瘫4撕螅灾?br>瘤疫苗为代表的肿瘤特异性主动免疫治疗方法迅速增加。在临床试验中，以肿瘤特异性或肿瘤相关性抗原作为疫苗主要抗原成分的肿瘤疫苗免疫治疗，已经取得了一些很有前景的疗效。其中，针对黑色素瘤的特异性抗原疫苗MelanA、gp100和酪氨酸酶等，已经进入三期临床试验。l(xn, 百拇医药
被命名为NY-ESO-1的肿瘤特异性共享抗原疫苗，在临床上显示了明确的诱导抗原特异性免疫应答的能力。表达该抗原的肿瘤细胞或是被有效杀伤，或是丢失了HLA-I类分子。在以MAGE-3为抗原的疫苗治疗试验中，约20%被治疗的病人显示了临床反应，其中包括CR和PR。NY-ESO-1和MAGE-3等被称为肿瘤匾煨怨蚕砜?br>原的优势在于，这些抗原广泛表达于多种实体瘤组织中，而在除睾丸(睾丸属于免疫豁免组织)和胚胎外的正常组织细胞中没有表达。因此，这类疫苗可被应用于多种实体瘤，而对正常组织细胞没有影响。然而，单独使用一种抗原成分的疫苗，可能会在免疫压力下筛选出该抗原分子丢失或人组织相容性抗原(HLA)丢失的肿瘤细胞变异体。
■细胞过继回输治疗：CIK细胞领先ug]v, 百拇医药
王蟎指出，体外刺激培养淋巴细胞后再将其过继回输给肿瘤病人的肿瘤治疗方法，建立在T细胞活化分子白细胞介素2(IL-2)的应用之上。在早期的研究中，人们是将大剂量IL-2直接用于肿瘤病人——在一项对567名恶性黑色素瘤病人的临床试验研究中，IL-2对21%的病人具有临床效果。然而，大剂量IL-2的治疗同时带来了严重的副作用，其中包括肾衰、严重的口炎和全身反应等。后来，Rosenberg等发现了细胞过继回输治疗肿瘤的方法。他们在体外筛选出对病人自身恶性黑色素瘤细胞具有特异性杀伤作用的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，将其大量扩增后再回输给病人。在这种方法中，经过体外IL-2和抗CD3抗体活化(避免了IL-2治疗的副作用)，其数量高达1011个，对肿瘤细胞高度特异的TILs被回输至病人体内，这些细胞以CD3+CD8+CD56-的T细胞的为主。在一项研究中，接受该方法治疗的13例病人有6例完全缓解，4例部分缓解。这些完全或部分缓解病人的肿瘤明显缩小或消失。然而，截止到目前，TILs过继回输的方法在很大程度上受到肿瘤特异性浸润细胞的可获得性、体外扩增能力、体外培养后功能的可维持性的限制。ug]v, 百拇医药
王蟎说，有研究发现，经IL-2体外刺激后，外周血单个核细胞中的部分细胞，可被特异性活化、扩增，并具有杀伤肿瘤细胞的作用。这些细胞即为淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK细胞)。LAK细胞的主要效应细胞为IL-2活化的NK细胞。一些体外试验表明，除对白血病有效外，LAK细胞对动物和人的恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金淋巴瘤、肺癌及结直肠癌也有一定的效果。然而，受到体外可扩增效率的限制以及化疗对淋巴细胞的影响，LAK细胞在体内的抗肿瘤效果不理想。ug]v, 百拇医药
王蟎介绍，最近，Schmidt-WolfIGH等报道了一种新的体外培养外周血淋巴细胞的方法。这种培养方法使用了细胞因子IL-2、IL-1a、IFN-g和抗CD3抗体，所获得的细胞具有较强的抗肿瘤特性。为了与LAK细胞相区别，由这种方法所获得的细胞被称为细胞因子活化的杀伤细胞，即CIK细胞。CIK细胞与LAK细胞不同，其发挥抗肿瘤作用的效应细胞主要是CD3+CD56+的NKT细胞和CD8+CD56-的T细胞。有研究表明，CIK细胞的扩增效率、肿瘤细胞杀伤能力、体内的活性，比LAK细胞明显增高。最近，YamazakiT等进一步改进了CIK细胞的培养技术。新的细胞培养技术可将20~50毫升外周血的淋巴细胞在3周左右扩增为1.5×1010的T细胞。英国《柳叶刀》杂志曾报道一项利用此方法进行的肝癌随机治疗试验。在此项试验中，经过根治性肿瘤切除术的肝癌病人被随机分为两组：一组接受CIK细胞治疗，另一组无治疗。统计结果显示，经过CIK细胞治疗的病人，肝癌复发的危险降低了41%。目前，在北京大学人民医院血液科，CIK细胞治疗白血病的总体有效率在60%~70%。ug]v, 百拇医药
王蟎最后总结说，肿瘤的免疫治疗基于机体的免疫系统具有监视和杀伤肿瘤细胞的能力。在临床上，肿瘤的自发性消退虽不常见，但的确存在。与化疗和放射治疗相比较，肿瘤免疫治疗具有特异性强、副作用小的特点。从理论上来说，每一位肿瘤病人都可以从免疫治疗中获得益处，并且早期肿瘤病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会更好。即使在晚期肿瘤病人群体中，免疫治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。ug]v, 百拇医药
本报记者 应庆(应庆 )