晚期鼻咽癌化疗的研究进展
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2005年6月16日
作者：黄慧强 蔡清清 转自：第三届中国肿瘤学术大会
鼻咽癌( NPC )我国南方地区常见的特殊类型头颈部癌，绝大部份为低分化或未分化型鳞癌，恶性度较高，生长快，易出现远处转移，因此，除公认的局部放射治疗外，近年，NPC化疗亦有长足的进展，在其综合治疗中起到重要作用。
1、复发/转移鼻咽癌的联合化疗效果
与其它头颈部鳞癌相似，NPC标准化疗方案为DDP+5-Fu，或DDP+5-Fu/CF[1]。大量Ⅱ期临床研究表明，目前含DDP方案疗效较非DDP方案好。
鼻咽癌化疗效果与其它头颈鳞癌相似或更加敏感，因此，目前头颈部鳞癌疗有效的方案，如DDP+5-Fu+Paclitaxel, DDP+5-Fu/CF+Docetaxel(TPFL)等方案，特别是后者值得在NPC上作进一步临床研究。根据(Dana-Farber 癌症研究所 )Colevas等报道，该方案治疗头颈鳞癌有效率高达93%～100%，CR率61～63%，3年DFS高达78%。标准方案化疗无效的患者，一般其它化疗方案效果不佳，生存期短，预后差，近年一些报道认为，含有Paclitaxel+ Gemcitabine、Carboplatin+Paclitaxel+ Gemcitabine的方案对化疗后复发的患者仍有一定的疗效，值得进一步探讨。
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2、诱导化疗在中晚期鼻咽癌治疗中的作用
诱导化疗即新辅助化疗，是指放射治疗前使用的化疗，其优点：(1)未受放射治疗影响，肿瘤血供良好，药物易于到达肿瘤部位；(2)可降低肿瘤负荷，改善血供，提高放射敏感性；(3)患者身体状况较好，易于耐受正规强烈化疗；(4)有利于消灭亚临床，病灶提高生存率。
现有资料表明，诱导化疗可使NPC肿块明显缩小，控制症状体征，提高放疗后局部控制率。但目前对其远期生存影响的报道结果不一，部分报道诱导化疗可提高局部晚期NPC无进展生存期、无复发生存期和总的生存期(表2)。就化疗而言，方案必须正规，一般为3个疗程，争取临床完全缓解(CR)，如果是病理学完全缓解(CRp),疗效更佳。诱导化疗亦增加了放射的毒副反应，但一般不会影响放射的实施。即使是临床获得CR者，放射的剂量和范围不宜降低。目前，我院建议NPC的诱导化疗的适应症为①NPC导致局部症状严重者；②T3、T4患者；③颈部较大淋巴结转移者；④各种原因造成不能及时放疗时。
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3.同期化、放疗治疗NPC的作用
同期化、放疗是目前治疗局部晚期实体瘤常用的综合治疗模式。其优点：①更有利于化疗对乏氧细胞增敏。②有利于放疗后DNA损伤修复的抑制。③诱导肿瘤细胞凋亡和消除肿瘤细胞放疗抗拒性等方面产生协同作用，提高肿瘤的杀伤作用，同时亦有助于消灭远处的亚临床转移灶。头颈癌的前瞻性随机对照研究表明，与单用放射治疗相比较，同时放化疗可以提高局部晚期头颈癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率。Meta分析结果表明，单药与放疗同时应用可平均提高8%的5年生存率，联合化疗则可以提高约20%的5年生存率。2004年ASCO会议上，J.Bourhis,C等在以前Meta分析的基础上，加上最新的24个临床试验，共入组87个临床试验，超过16，000个病人，同样得出了类似的结果[7]。German ARO 95-06多中心临床试验将384例头颈癌患者随机分为加速超分割放化疗组(C-HART组)，单纯加速超分割放疗组(HART组)。C-HART组：MMC 10mg/m2 d5，35，5 –Fu 600mg/m2 civ 120hrs d1-5 ,肿瘤侵犯野接受70.6Gy的放射剂量。HART组：肿瘤侵犯野接受77.6Gy的放射剂量，低危或高危转移潜能的淋巴引流区分别接受60Gy或50Gy的放射剂量。中位随访60月(5年)，结果，C-HART组、HART组的5年无进展生存率(PFS)分别为29.3%和26.6%(P=0.009)，总的5年生存率(OS)分别为28.6%和23.7%(P=0.02)，而治疗相关的急慢性毒副反应无显著差异。其结果证实了C-HART治疗局部晚期头颈癌比HART更有效[8]，该临床研究结果值得NPC的借鉴。目前常用的化疗药物有：DDP、Carboplatin、5-FU、BLM、Hu、MMC和IFO等。较新的化疗药物有：Gemcitabine、Paclitaxel和Docetaxel等。联合化疗主要以DDP+5-FU/或CF方案，或含有DDP的其他方案。目前多数认为联合化疗的放疗增敏作用较单一药物好，但毒性反应(口腔炎和骨髓抑制等)亦较严重，常需降低放化疗的剂量或改变放疗计划，从而影响治疗效果的进一步提高。此外，大量临床观察表明，放化疗同时进行未明显提高头颈癌手术的并发症。因此，放化疗同时进行是头颈癌(包括NPC)的标准治疗手段。
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近年，亦有采用本方法治疗鼻咽癌的报告。由美国SWOG. ECOG 和
RTOG组成的协作组(Intergroup 0099)，以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效差别。共收治147例NPC，联合治疗组(A组)78例，单用放疗组(B组)69例。A组：在放疗的第1、22、43天加用DDP100mg/m2,放疗后再加辅助化疗3疗程：DDP80mg/m2 d1 5 –Fu 1000mg/m2 d1-4 每4周重复。至少随访60月(5年)，结果，A、B组的5年无进展生存率(PFS)分别为58%和29%(P<0.001)，总的5年生存率(OS)分别为67%和37%(P=0.0017)。该研究是目前报道的NPC治疗的最大宗病例、观察时间最长的前瞻性随机对照研究[9]，其结果进一步证实了放化疗同期进行在中晚期NPC治疗中的价值。2004年ASCO会议上，来自新加坡的J.Wee等亦得出了类似的结果，共有220例NPC患者入组，同期放化疗组(A组)111例，单纯放疗组(B组)109例，具体剂量、用法同上。结果：A、B组的2年PFS分别是76%、62%(P=0.10)，2年的远处转移累计发生率分别是14%、28%(P＝0.034)，总的2年OS分别为85%、77%(P＝0.02)。该研究进一步证实了Intergroup 0099试验的研究结果[10]。而香港鼻咽癌研究组的A.W.Lee等亦以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效及远期毒性差别。共收治348例NPC，联合治疗组(A组)172例，单用放疗组(B组)176例。具体剂量、用法同Intergroup 0099研究，中位随访25月，结果，A、B组的3年PFS分别为69%和61%(P＝0.24)，总的3年OS分别为78%和79%(P=0.76),3年局部控制率分别为93%和82%(P=0.01)，3年远处转移控制率分别为75%和72%(P=0.71)，急性口腔粘膜炎发生率分别63%和46%(P＝0.01),远期毒性发生率分别为23%和7%(P＝0.02)。该组研究结果显示放化疗能显著改善NPC患者的局部控制率，但远处转移控制率、PFS及OS无显著性差异，而同期放化疗的急慢性的治疗相关毒性发生率明显高于单纯放疗组，但仍需要更长时间的随访证实这一结果[11]。
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目前放化疗同时应用的最佳搭配方案还未确定，加上放化疗的毒性反应明显比单用放疗或单用化疗高，因此，在放化疗实施时，应注意：(1)选用有效的化疗药物；(2)合适的剂量和给药间隔；(3)以联合化疗为主；(4)应有切实的措施减轻毒性反应，并加强支持疗法，保证患者的生活质量不会有明显的下降，一般建议放化疗同时进行应在有较丰富经验的肿瘤中心进行。
.鼻咽癌辅助化疗的作用
指放射治疗后使用的化疗。目前较少单独应用，往往与放化疗同时进行配合应用。其目的是消灭放射区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，以达到提高局部控制率，减少远处转移，提高长期生存率的目的。
目前放疗后辅助化疗 ，在NPC综合治疗中的作用尚未有定论，而且具体方案和剂量的选择，与放疗的间隙时间仍没有统一意见。这种联合方式因放疗后患者难于耐受足量化疗而不能实施。
, http://www.100md.com 5.存在问题和发展方向
近10多年来，广泛采用含DDP+5-FU的化疗方案，以及化疗和放疗联合应用，特别是同期放化疗，使NPC的治疗效果有了较明显的提高；但仍然存在不少问题急需解决，如放疗后局部复发远处转移的患者，化疗后CR率不高，有效维持时间短；放化疗联合应用，远期疗效仍有待提高，更值得重视的是毒性反应较重，影响患者的生存质量等。因此，有必要采用更有效的化疗方案，如DDP+5-FU/CF+Taxane/Gemcitabine 等，或与适形调强放射结合的前瞻性随机临床研究，以期减少局部的毒性反应，提高局部和全身的肿瘤控制；另外亦可以尝试在放、化疗联合的基础上与分子靶点新药(如 EGFR抑制剂，Cetuximab/C225,Iressa/ID1839)、抗血管生成药物、COX-2 (环氧化酶-2)抑制剂、新型的乏氧细胞放射增敏剂(Tirapazamine)和溶肿瘤病毒Onyx-015 联合应用[14,15]，期望进一步提高NPC的治疗水平。
2003年ECCO会议上，新加坡的A.T.Chan 等报道了C225联合Carboplatin 治疗DDP失败的复发或转移的NPC患者的II期临床研究，57例患者可以评价疗效，C225起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw联合Carboplatin AUC5 q3w,临床获益率(PR+SD)64.3%，中位生存期6.47月(n=43)[16]。主要不良作用为：轻度皮疹(91%)、恶心、呕吐(89%)、虚弱(36%)、贫血(33%)、血小板减少(24%)。该研究结果证明，C225联合Carboplatin 治疗DDP失败的复发或转移的NPC患者疗效好，毒副反应较轻。2004年ASCO会议上，J.Trigo等对103例DDP耐药的复发或转移的头颈鳞癌给予C225单药治疗，起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw至病情进展。初步研究结果显示：总的客观有效率16.5%，疾病控制率53.4%, 中位疾病进展时间及生存时间分别是85、175天[17]。该研究结果证明，C225单药治疗DDP失败的复发或转移的头颈鳞癌患者客观有效率高，毒副反应较轻。Nanny Rischin 等人进行了一项Tirapazamine联合DDP、放疗治疗晚期头颈癌的一期临床试验，共16例患者入选，采用传统放疗(70Gy/7wks)联合DDP 75 mg/m2、Tirapazamine 290 mg/m2(DDP前)第1,4,7周; Tirapazamine 160 mg/m2 3次/week, 第2,3,5,6周。初步研究结果显示，CR率88%(14/16)，中位随访2.7年，3年无失败生存率69%，3年局部无进展生存率88%，3年总生存率69%。剂量限制性毒性主要是粒细胞减少导致的发热，而第5,6周停用Tirapazamine可以减少这一不良反应的发生率 [18 ] ，从而，Tirapazamine联合DDP、放疗治疗晚期头颈癌具有明显、持续的临床有效率。
近年癌症基因治疗发展迅速，由于外源性的EBV只存在于NPC的癌细胞，这给NPC的治疗带来了新的希望。NPC的EBV的存在是一种潜在的感染形式，EBV主要表达的基因有：EBNA1；LMP1 及 LMP2；EBER1 及 EBER2。初步研究结果显示，针对EBNA1转录水平的靶向治疗对鼻咽癌细胞有特异性的细胞毒作用，已有学者开始探索其潜在的治疗价值。 [19], http://www.100md.com
鼻咽癌( NPC )我国南方地区常见的特殊类型头颈部癌，绝大部份为低分化或未分化型鳞癌，恶性度较高，生长快，易出现远处转移，因此，除公认的局部放射治疗外，近年，NPC化疗亦有长足的进展，在其综合治疗中起到重要作用。
1、复发/转移鼻咽癌的联合化疗效果
与其它头颈部鳞癌相似，NPC标准化疗方案为DDP+5-Fu，或DDP+5-Fu/CF[1]。大量Ⅱ期临床研究表明，目前含DDP方案疗效较非DDP方案好。
鼻咽癌化疗效果与其它头颈鳞癌相似或更加敏感，因此，目前头颈部鳞癌疗有效的方案，如DDP+5-Fu+Paclitaxel, DDP+5-Fu/CF+Docetaxel(TPFL)等方案，特别是后者值得在NPC上作进一步临床研究。根据(Dana-Farber 癌症研究所 )Colevas等报道，该方案治疗头颈鳞癌有效率高达93%～100%，CR率61～63%，3年DFS高达78%。标准方案化疗无效的患者，一般其它化疗方案效果不佳，生存期短，预后差，近年一些报道认为，含有Paclitaxel+ Gemcitabine、Carboplatin+Paclitaxel+ Gemcitabine的方案对化疗后复发的患者仍有一定的疗效，值得进一步探讨。
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2、诱导化疗在中晚期鼻咽癌治疗中的作用
诱导化疗即新辅助化疗，是指放射治疗前使用的化疗，其优点：(1)未受放射治疗影响，肿瘤血供良好，药物易于到达肿瘤部位；(2)可降低肿瘤负荷，改善血供，提高放射敏感性；(3)患者身体状况较好，易于耐受正规强烈化疗；(4)有利于消灭亚临床，病灶提高生存率。
现有资料表明，诱导化疗可使NPC肿块明显缩小，控制症状体征，提高放疗后局部控制率。但目前对其远期生存影响的报道结果不一，部分报道诱导化疗可提高局部晚期NPC无进展生存期、无复发生存期和总的生存期(表2)。就化疗而言，方案必须正规，一般为3个疗程，争取临床完全缓解(CR)，如果是病理学完全缓解(CRp),疗效更佳。诱导化疗亦增加了放射的毒副反应，但一般不会影响放射的实施。即使是临床获得CR者，放射的剂量和范围不宜降低。目前，我院建议NPC的诱导化疗的适应症为①NPC导致局部症状严重者；②T3、T4患者；③颈部较大淋巴结转移者；④各种原因造成不能及时放疗时。
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3.同期化、放疗治疗NPC的作用
同期化、放疗是目前治疗局部晚期实体瘤常用的综合治疗模式。其优点：①更有利于化疗对乏氧细胞增敏。②有利于放疗后DNA损伤修复的抑制。③诱导肿瘤细胞凋亡和消除肿瘤细胞放疗抗拒性等方面产生协同作用，提高肿瘤的杀伤作用，同时亦有助于消灭远处的亚临床转移灶。头颈癌的前瞻性随机对照研究表明，与单用放射治疗相比较，同时放化疗可以提高局部晚期头颈癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率。Meta分析结果表明，单药与放疗同时应用可平均提高8%的5年生存率，联合化疗则可以提高约20%的5年生存率。2004年ASCO会议上，J.Bourhis,C等在以前Meta分析的基础上，加上最新的24个临床试验，共入组87个临床试验，超过16，000个病人，同样得出了类似的结果[7]。German ARO 95-06多中心临床试验将384例头颈癌患者随机分为加速超分割放化疗组(C-HART组)，单纯加速超分割放疗组(HART组)。C-HART组：MMC 10mg/m2 d5，35，5 –Fu 600mg/m2 civ 120hrs d1-5 ,肿瘤侵犯野接受70.6Gy的放射剂量。HART组：肿瘤侵犯野接受77.6Gy的放射剂量，低危或高危转移潜能的淋巴引流区分别接受60Gy或50Gy的放射剂量。中位随访60月(5年)，结果，C-HART组、HART组的5年无进展生存率(PFS)分别为29.3%和26.6%(P=0.009)，总的5年生存率(OS)分别为28.6%和23.7%(P=0.02)，而治疗相关的急慢性毒副反应无显著差异。其结果证实了C-HART治疗局部晚期头颈癌比HART更有效[8]，该临床研究结果值得NPC的借鉴。目前常用的化疗药物有：DDP、Carboplatin、5-FU、BLM、Hu、MMC和IFO等。较新的化疗药物有：Gemcitabine、Paclitaxel和Docetaxel等。联合化疗主要以DDP+5-FU/或CF方案，或含有DDP的其他方案。目前多数认为联合化疗的放疗增敏作用较单一药物好，但毒性反应(口腔炎和骨髓抑制等)亦较严重，常需降低放化疗的剂量或改变放疗计划，从而影响治疗效果的进一步提高。此外，大量临床观察表明，放化疗同时进行未明显提高头颈癌手术的并发症。因此，放化疗同时进行是头颈癌(包括NPC)的标准治疗手段。
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近年，亦有采用本方法治疗鼻咽癌的报告。由美国SWOG. ECOG 和
RTOG组成的协作组(Intergroup 0099)，以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效差别。共收治147例NPC，联合治疗组(A组)78例，单用放疗组(B组)69例。A组：在放疗的第1、22、43天加用DDP100mg/m2,放疗后再加辅助化疗3疗程：DDP80mg/m2 d1 5 –Fu 1000mg/m2 d1-4 每4周重复。至少随访60月(5年)，结果，A、B组的5年无进展生存率(PFS)分别为58%和29%(P<0.001)，总的5年生存率(OS)分别为67%和37%(P=0.0017)。该研究是目前报道的NPC治疗的最大宗病例、观察时间最长的前瞻性随机对照研究[9]，其结果进一步证实了放化疗同期进行在中晚期NPC治疗中的价值。2004年ASCO会议上，来自新加坡的J.Wee等亦得出了类似的结果，共有220例NPC患者入组，同期放化疗组(A组)111例，单纯放疗组(B组)109例，具体剂量、用法同上。结果：A、B组的2年PFS分别是76%、62%(P=0.10)，2年的远处转移累计发生率分别是14%、28%(P＝0.034)，总的2年OS分别为85%、77%(P＝0.02)。该研究进一步证实了Intergroup 0099试验的研究结果[10]。而香港鼻咽癌研究组的A.W.Lee等亦以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效及远期毒性差别。共收治348例NPC，联合治疗组(A组)172例，单用放疗组(B组)176例。具体剂量、用法同Intergroup 0099研究，中位随访25月，结果，A、B组的3年PFS分别为69%和61%(P＝0.24)，总的3年OS分别为78%和79%(P=0.76),3年局部控制率分别为93%和82%(P=0.01)，3年远处转移控制率分别为75%和72%(P=0.71)，急性口腔粘膜炎发生率分别63%和46%(P＝0.01),远期毒性发生率分别为23%和7%(P＝0.02)。该组研究结果显示放化疗能显著改善NPC患者的局部控制率，但远处转移控制率、PFS及OS无显著性差异，而同期放化疗的急慢性的治疗相关毒性发生率明显高于单纯放疗组，但仍需要更长时间的随访证实这一结果[11]。
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目前放化疗同时应用的最佳搭配方案还未确定，加上放化疗的毒性反应明显比单用放疗或单用化疗高，因此，在放化疗实施时，应注意：(1)选用有效的化疗药物；(2)合适的剂量和给药间隔；(3)以联合化疗为主；(4)应有切实的措施减轻毒性反应，并加强支持疗法，保证患者的生活质量不会有明显的下降，一般建议放化疗同时进行应在有较丰富经验的肿瘤中心进行。
.鼻咽癌辅助化疗的作用
指放射治疗后使用的化疗。目前较少单独应用，往往与放化疗同时进行配合应用。其目的是消灭放射区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，以达到提高局部控制率，减少远处转移，提高长期生存率的目的。
目前放疗后辅助化疗 ，在NPC综合治疗中的作用尚未有定论，而且具体方案和剂量的选择，与放疗的间隙时间仍没有统一意见。这种联合方式因放疗后患者难于耐受足量化疗而不能实施。
, http://www.100md.com 5.存在问题和发展方向
近10多年来，广泛采用含DDP+5-FU的化疗方案，以及化疗和放疗联合应用，特别是同期放化疗，使NPC的治疗效果有了较明显的提高；但仍然存在不少问题急需解决，如放疗后局部复发远处转移的患者，化疗后CR率不高，有效维持时间短；放化疗联合应用，远期疗效仍有待提高，更值得重视的是毒性反应较重，影响患者的生存质量等。因此，有必要采用更有效的化疗方案，如DDP+5-FU/CF+Taxane/Gemcitabine 等，或与适形调强放射结合的前瞻性随机临床研究，以期减少局部的毒性反应，提高局部和全身的肿瘤控制；另外亦可以尝试在放、化疗联合的基础上与分子靶点新药(如 EGFR抑制剂，Cetuximab/C225,Iressa/ID1839)、抗血管生成药物、COX-2 (环氧化酶-2)抑制剂、新型的乏氧细胞放射增敏剂(Tirapazamine)和溶肿瘤病毒Onyx-015 联合应用[14,15]，期望进一步提高NPC的治疗水平。
2003年ECCO会议上，新加坡的A.T.Chan 等报道了C225联合Carboplatin 治疗DDP失败的复发或转移的NPC患者的II期临床研究，57例患者可以评价疗效，C225起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw联合Carboplatin AUC5 q3w,临床获益率(PR+SD)64.3%，中位生存期6.47月(n=43)[16]。主要不良作用为：轻度皮疹(91%)、恶心、呕吐(89%)、虚弱(36%)、贫血(33%)、血小板减少(24%)。该研究结果证明，C225联合Carboplatin 治疗DDP失败的复发或转移的NPC患者疗效好，毒副反应较轻。2004年ASCO会议上，J.Trigo等对103例DDP耐药的复发或转移的头颈鳞癌给予C225单药治疗，起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw至病情进展。初步研究结果显示：总的客观有效率16.5%，疾病控制率53.4%, 中位疾病进展时间及生存时间分别是85、175天[17]。该研究结果证明，C225单药治疗DDP失败的复发或转移的头颈鳞癌患者客观有效率高，毒副反应较轻。Nanny Rischin 等人进行了一项Tirapazamine联合DDP、放疗治疗晚期头颈癌的一期临床试验，共16例患者入选，采用传统放疗(70Gy/7wks)联合DDP 75 mg/m2、Tirapazamine 290 mg/m2(DDP前)第1,4,7周; Tirapazamine 160 mg/m2 3次/week, 第2,3,5,6周。初步研究结果显示，CR率88%(14/16)，中位随访2.7年，3年无失败生存率69%，3年局部无进展生存率88%，3年总生存率69%。剂量限制性毒性主要是粒细胞减少导致的发热，而第5,6周停用Tirapazamine可以减少这一不良反应的发生率 [18 ] ，从而，Tirapazamine联合DDP、放疗治疗晚期头颈癌具有明显、持续的临床有效率。
近年癌症基因治疗发展迅速，由于外源性的EBV只存在于NPC的癌细胞，这给NPC的治疗带来了新的希望。NPC的EBV的存在是一种潜在的感染形式，EBV主要表达的基因有：EBNA1；LMP1 及 LMP2；EBER1 及 EBER2。初步研究结果显示，针对EBNA1转录水平的靶向治疗对鼻咽癌细胞有特异性的细胞毒作用，已有学者开始探索其潜在的治疗价值。 [19], http://www.100md.com