直面“NSAID危机”:关节炎的个体化治疗
 |
编者按 2004年秋的“罗非昔布事件”无疑是非类固醇类抗炎药(NSAID)安全性之争的导火索,在短短数月内不仅迅速累及其他环氧合酶2(COX-2)抑制剂直至所有处方与非处方NSAID,而且还迫使美国FDA等药物审批和监督机构陷入了一场信任危机。时至今日,质疑NSAID心血管安全性的研究仍在源源不断地涌出,而且所涉及药物种类更为广泛,所指不良反应也更为具体(见本报2005年6月16日头版文章)。
美国得克萨斯大学西南医学中心的Olsen教授用“NSAID危机(NSAID crisis)”来形容这整个事件,真是再贴切不过了。身处“NSAID危机”,Olsen教授本人在NSAID应用方面有何心得?下文是Olsen教授发表在今日出版的N Engl J Med上的一篇述评,或许您能从中读出些什么……
几个月以来,在NSAID的使用问题上,FDA和药厂呈现给医师和患者的是一系列令人不知所措的决议:首先是2004年9月30日,默克公司主动从全球市场上撤出罗非昔布;然后是2005年2月中旬,当历时3天的FDA专家委员会听证会就罗非昔布和其他COX-2抑制剂是否仍可市场销售问题进行表决时,表现出来非常大的分歧,在罗非昔布上更是达到了极为接近的17∶15票;紧随其后,虽然在上述听证会上FDA专家委员会以17∶13票支持伐地昔布继续市场销售,但FDA却要求辉瑞公司暂停该药在美国市场上的销售。在此期间,萘普生这种上市28年、一向被认为“具心血管保护作用”的非处方NSAID竟然也遭受质疑。这就使受质疑药物范围从COX-2抑制剂扩大到整个NSAID,事态进一步复杂。最终,FDA于2005年4月7日宣布,所有NSAID(无论是处方药还是非处方药,无论是选择性还是非选择性)都必须在药品包装盒及说明书上加上黑框标志的心血管和胃肠道危险警示。
, 百拇医药
关于NSAID安全性的争论仍在继续。然而,在全国各地的诊室和病房内,医师们每天都会面临着成百上千个更加具体和紧迫的问题:对于每一例具体的患者,我们应该怎样给药?这些问题,比我们基于现有的循证医学证据所能回答的,要多得多。作为医师,我们可以期待终有一天会有更多、更大规模、更严谨的临床试验结果来回答NSAID安全性问题,但是患者不能等,需要我们立刻回答,需要马上得到我们的处方和建议。我个人的观点是,每名患者都应个体化对待,即根据每个人的特殊情况来制订出最佳治疗方案。以下用几个我亲历的真实病例来说明。
病例1:不幸的罗非昔布受益者
该患者是一名退休的内科学教授,患的是混合性结缔组织病。在使用小剂量皮质类固醇激素的情况下,他的病情控制相对较好,但其关节还是周期性地发生炎症和疼痛。虽然这种现象不是每天都发生,但发作频率足以影响到他打网球,而打网球是他最喜爱的娱乐活动。历经数年,在尝试了多种关节炎药物后,他终于发现,罗非昔布是控制其关节症状的最佳药物,而其他COX-2抑制剂和传统NSAID都达不到罗非昔布的效果。不幸的是,他只要连续服用罗非昔布的天数稍长,口腔就会发生疼痛难当的溃疡。如此反复了数次之后,他确信口腔溃疡与使用药物相关。经过反复试验,他最终总结出了最适合他的罗非昔布使用方案:打网球前服用一片(即25 mg)罗非昔布,就足以保证一整天都不会受到关节症状的困扰,同时也不至于出现口腔溃疡。
, 百拇医药
自然,有关罗非昔布的潜在不良反应,也被详细告知了该患者。但他本人和我都认为,类似他这样的给药方式不太可能会导致长期心血管不良转归。更何况,该药物所带来的令人愉悦的运动还提高了他的生活质量。此外,运动还给关节以外的其他肌肉骨骼系统带来了益处。因此,对该患者而言,罗非昔布的撤出市场无疑意味着将显著降低他的总体健康。
病例2:执着的萘普生拥护者
这是一名已有20年类风湿性关节炎病史的女患者。她存在范围广泛且不可逆的关节变形,曾经历过数不清的关节手术,也曾发生过多次感染。一次,该患者因出血性溃疡(很可能与长期使用NSAID相关)而住了6个月的院。她在住院期间接受了数次手术,还发生了术后伤口感染及延迟愈合。出院后,她强烈要求恢复使用以前疗效不错的萘普生。但医师考虑到萘普生对于该患者来说存在显而易见的安全隐患,因此给予其一种COX-2抑制剂治疗。虽然该患者在使用该药后未再出现胃肠道问题,但她却坚持认为,COX-2抑制剂对其关节疼痛的缓解效果不如萘普生。
, 百拇医药
病例3:无奈的塞来昔布复用者
这是一名已经停用塞来昔布的女患者。虽然塞来昔布可以很好地控制她的关节疼痛症状,但是由于众所周知的安全性问题,因此她还是放弃了。
在我对该患者进行重新评估时,我发现该患者有复发性结肠息肉病史,此外还有非常明显的结肠癌家族史。关于塞来昔布的近期临床试验结果显示,该药虽可增加心血管事件危险,但也有助于降低结肠息肉的增长速度,即有望降低患者的结肠癌危险。因此,我建议她恢复使用塞来昔布,因为对于她这样的患者来说,塞来昔布所带来的效益大于风险。
正像上述病例所证实的那样,在关节炎药物的选择过程中,有太多的因素需要去考虑,也有太多的利弊需要去权衡。因此,对于每一名患者来说,每一种药物的风险-效益比都应由了解其病情的医师基于其具体情况来作出评判。只有我们从大规模临床研究获得充足的资料时(目前还为时尚早),评估传统NSAID和昔布类药物的各自益处是否大于其风险才有意义。
, 百拇医药
就目前的大多数患者而言,在找到最适合自己的药物之前仍然需要尝试多种药物。我在临床上曾遇到一些这样的患者,他们认为罗非昔布是唯一可以有效缓解其关节疼痛的药物。虽然造成这种现象的原因尚未明了,但该现象给我们的启示是,罗非昔布存在某些与其他COX-2抑制剂不同的特性,而且它确实可以给某些患者带来独特的益处。药物基因组学研究刚刚起步,我们要完全了解造成这些差异的生物学基础,很可能需要数年。而现在,正是由于大量可供选择的NSAID药物(包括多种COX-2抑制剂)的存在,我们才能不断优化治疗方案。
关节炎患者和医师以前也曾遇到过类似情况。几年前,包括来氟米特和肿瘤坏死因子抑制剂在内的类风湿性关节炎药物的安全性同样也曾遭受质疑。而最终,这些药物从挑战中存活了下来,目前仍然在类风湿性关节炎治疗药物中占据主导地位。事实上,也正是因为有了这些高效药物,才得以使一些类风湿性关节炎患者从对NSAID的依赖中解放了出来。我们只能期待,在不久的将来会出现更好的缓解病情的治疗方法,那时我们所能提供给患者的将不是仅仅缓解关节疼痛(即“对症”),而是真正缓解病情(即“对因”)。
[N Engl J Med 2005, 352(25): 2569], 百拇医药