四关卡严控注射剂辅料选用
注射剂主要包括小水针、注射用粉针及大输液等剂型。与口服固体制剂相比，注射剂的处方及制备工艺一般较为简单，且注册分类中5、6类的注射剂通常不需要进行临床及生物等效性研究，研发单位需要投入的人力、资金和设备较少，因而注射剂的申报量在整个药品申报量中占有相当大的比例。
注射剂型枰尤胍欢ǖ母献魑鋈芗痢⑽榷梁透承渭痢S捎谧⑸?br>剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。辅料选择不当的直接结果可能会造成处方的不合理，此时需要重新进行处方筛选研究、质量研究及稳定性研究，进而影响到药物研发和上市的进程，所以，须引起药物研发者和审评者的重视。
针对新药审评中经常遇到的一些共性问题，结合工作中的实际情况和具体经验，在对注射制剂处方进行辅料选择和使用时应注意以下四个方面的问题。
■优选无药理活性的惰性辅料
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惰性是辅料的基本要求，辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，将会影响主药的药效，从而产生安全性隐患，不宜选用。如某品种注射用氨酪酸，申报单位在处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂，而当甘氨酸用量较大时会具有一定的药理活性。从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5克，超过了甘氨酸的起效剂量，可以认为本处方中甘氨酸会产生一定的药理活性，因而处方的合理性值得进一步商榷。
■避免辅料影响主药性能
含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准检测是控制药物质量、保证药物安全性与有效性的重要指标。辅料的药学行为应尽量使其不对主药的药学质量控制方法产生干扰。如上例注射用氨酪酸，主药本身为氨基酸类药物，赋形剂使用了另一种氨基酸，这样就会给本品主药的鉴别和有关物质的检查带来一定困难。又如某品种中使用了胭脂红作为着色剂，而该辅料与主药的一个主要降解产物在高效液相色谱仪(HPLC)图谱中的位置上有部分重叠，影响了对该降解产物的测定，从而给评价工作带来了困难。
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■确保辅料应用的安全性
相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。在药物研发的具体操作过程中，应注意所使用辅料的剂量是否在安全范围内。如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能会产生溶血现象，因而这些辅料在使用时应严格控制其用量，如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。
又如依地酸二钠，作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，但该辅料注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而它的用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)是片剂中广泛使用的辅料，可用作粘合剂、崩解剂和包衣薄膜材料，但该辅料静脉注射时会妨碍凝血的过程，存在不安全隐患，不宜用于注射剂中。
羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。
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■辅料应满足注射级要求
当用于注射剂时，辅料应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满足注射用要求，这种情况在审评过程中遇到的较多，也是申报单位比较容易忽视的问题。比如乳糖，由于中国药典2000年版中规定的乳糖质量标准为供口服用制剂的赋形剂标准，不宜直接作为注射用制剂的赋形剂，如在注射剂中使用，应提供注射用乳糖的精制工艺、质量标准和检验报告书，并同时提供相应的安全性研究资料。
聚乙二醇(PEG)是一种常用的辅料，可用于多种剂型。根据其平均分子量不同可分为PEG-200、400、600和PEG-4000等规格。其中PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，而PEG-4000、6000等大分子量的产品则为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂。例如某注射用粉针中使用了PEG-4000作为增溶剂和赋形剂，忽略了应满足注射用的要求，这可能会产生安全性隐患。
磷酸盐是注射剂中常用的pH值调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，市售的产品为分析纯的化学试剂，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。虽然这类辅料在制剂中使用量较小，但也应该符合注射用标准，而不应使用分析纯的化学试剂。
国家食品药品监督管理局药品审评中心 张震, http://www.100md.com
注射剂型枰尤胍欢ǖ母献魑鋈芗痢⑽榷梁透承渭痢S捎谧⑸?br>剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。辅料选择不当的直接结果可能会造成处方的不合理，此时需要重新进行处方筛选研究、质量研究及稳定性研究，进而影响到药物研发和上市的进程，所以，须引起药物研发者和审评者的重视。
针对新药审评中经常遇到的一些共性问题，结合工作中的实际情况和具体经验，在对注射制剂处方进行辅料选择和使用时应注意以下四个方面的问题。
■优选无药理活性的惰性辅料
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惰性是辅料的基本要求，辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，将会影响主药的药效，从而产生安全性隐患，不宜选用。如某品种注射用氨酪酸，申报单位在处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂，而当甘氨酸用量较大时会具有一定的药理活性。从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5克，超过了甘氨酸的起效剂量，可以认为本处方中甘氨酸会产生一定的药理活性，因而处方的合理性值得进一步商榷。
■避免辅料影响主药性能
含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准检测是控制药物质量、保证药物安全性与有效性的重要指标。辅料的药学行为应尽量使其不对主药的药学质量控制方法产生干扰。如上例注射用氨酪酸，主药本身为氨基酸类药物，赋形剂使用了另一种氨基酸，这样就会给本品主药的鉴别和有关物质的检查带来一定困难。又如某品种中使用了胭脂红作为着色剂，而该辅料与主药的一个主要降解产物在高效液相色谱仪(HPLC)图谱中的位置上有部分重叠，影响了对该降解产物的测定，从而给评价工作带来了困难。
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■确保辅料应用的安全性
相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。在药物研发的具体操作过程中，应注意所使用辅料的剂量是否在安全范围内。如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能会产生溶血现象，因而这些辅料在使用时应严格控制其用量，如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。
又如依地酸二钠，作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，但该辅料注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而它的用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)是片剂中广泛使用的辅料，可用作粘合剂、崩解剂和包衣薄膜材料，但该辅料静脉注射时会妨碍凝血的过程，存在不安全隐患，不宜用于注射剂中。
羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。
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■辅料应满足注射级要求
当用于注射剂时，辅料应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满足注射用要求，这种情况在审评过程中遇到的较多，也是申报单位比较容易忽视的问题。比如乳糖，由于中国药典2000年版中规定的乳糖质量标准为供口服用制剂的赋形剂标准，不宜直接作为注射用制剂的赋形剂，如在注射剂中使用，应提供注射用乳糖的精制工艺、质量标准和检验报告书，并同时提供相应的安全性研究资料。
聚乙二醇(PEG)是一种常用的辅料，可用于多种剂型。根据其平均分子量不同可分为PEG-200、400、600和PEG-4000等规格。其中PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，而PEG-4000、6000等大分子量的产品则为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂。例如某注射用粉针中使用了PEG-4000作为增溶剂和赋形剂，忽略了应满足注射用的要求，这可能会产生安全性隐患。
磷酸盐是注射剂中常用的pH值调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，市售的产品为分析纯的化学试剂，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。虽然这类辅料在制剂中使用量较小，但也应该符合注射用标准，而不应使用分析纯的化学试剂。
国家食品药品监督管理局药品审评中心 张震, http://www.100md.com