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王 风审校
目前多项研究表明血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞具有生长激素样作用，可能参与了阻塞性血管疾病如冠心病，血管成形术后再狭窄的发生。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)在治疗高血压和心血管疾病中因疗效肯定而得到较广泛的应用。而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂开辟了心血管疾病治疗的新途径，在抑制肾素-在管紧张素系统(RAS)上取得突破性进展。
1 药理作用及机理
RAS在血压调节过程中起着枢纽作用，它是一个酶促级联反应系统，通过经典与非经典途径产生终产物AngⅡ(1) 。少量血管紧张素Ⅱ对维持血管张力是必需的。过多分泌血管紧张素Ⅱ是促进高血压、心力衰竭等疾病病理过程进展的重要因素。较多的研究证明，AngⅡ至少有两种已知的膜受体，即AT1型和AT2型受体(2) ，血管收缩、细胞生长及刺激醛固酮产生是通过与G蛋白偶联的AT1受体刺激转导的(3) 。有作者研究表明，AT1受体尤其AT1a在肾脏表达最丰富，且人类肾小球及系膜细胞中只有AT1受体而没有AT2受体，因此血管紧张素Ⅱ主要是通过AT1受体介导调节血压、细胞有丝分裂、细胞内钙动员及PGE2、蛋白质合成等(4) 。因此，阻断AT1即能完全抑制RAS产生的心血管作用。
ACEI是一种竞争性抑制剂，抑制ACE可引起肾素活性和AngⅠ浓度代偿性增加，以至仍可继续形成AngⅡ。同时，研究表明组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、组织自溶酶、弹性蛋白酶等可直接使血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅱ，而t-PA、胃促胰酶等也可使血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ(5) 。因此，尽管使用了ACEⅠ，并不能使血管紧张素Ⅱ产生完全受到抑制。
2 AT-Ⅱ受体拮抗剂的开发
ACEⅠ除抑制AngⅡ产生外，有增加缓激肽和前列腺素的作用，不是纯粹的RAS抑制药，且不能抑制非血管紧张素转化酶途径转化AngⅠ为AngⅡ，故临床仍希望研制纯粹阻滞RAS作用的AngⅡ受体拮抗剂。七十年代最初研制的Saralasin能在受体水平拮抗AngⅡ，但此药同时有AngⅡ受体的刺激作用，并因其本身是肽，半衰期短，口服无生物活性，不适用于临床(6，7) 。八十年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到EXP6155和EXP6803，对AngⅡ受体的亲和力分别提高10倍和20倍，但口服依然无效。直至90年代研制成功可供口服又无激动活性的一系列药物，如Losartan, Valsartan, Irbesartan和Eprosartan组成一类新型的抗高血压药。
3 在心血管疾病中的应用比较
AngⅡ受体拮抗剂与ACEⅠ分别阻滞RAS的不同部位，研究表明两类药物总体上很相似(包括降压疗效和局部血流动力学)，但也存在着差异(8，9) 。
3.1 降压作用：除经典的RAS外，血管壁和其他组织的非肾素酶或非ACE酶也能使血管紧张素原或AngⅠ转换成AngⅡ。长期应用ACEⅠ后，会使原先被抑制的血浆AngⅡ水平再度升高，提示ACE抑制不完全或AngⅡ合成旁路存在，并可能影响ACEⅠ的降压作用。AngⅡ受体拮抗剂作用于受体水平，因此不论AngⅡ来源和途径，比ACEⅠ更选择和更有效地抑制RAS。而且，对AT-Ⅱ中的Losartan的研究结果表明用各种剂量均有统计学意义的峰降压(6h)作用和槽形低压作用。用50mg无更明显增加降压作用，50mg剂量有明显峰降压作用，但无槽形低压作用，提示小剂量即可产生降压效果(10，11) 。
3.2 治疗心力衰竭、逆转心肌肥厚：AngⅡ受体拮抗剂有报道在治疗充血性心力衰竭患者与ACEⅠ同样可减少后负荷、增加心输出量(12) 。除调节血压和钠容量平衡外，AngⅡ又是一种生长因子，能促使人或动物平滑肌和心肌培养细胞增长并使心肌间质纤维化，因此，抑制循环和局部AngⅡ作用是逆转心肌肥厚的关键因素(13) 。ACEⅠ对压力和容量负荷性心肌肥厚均有不同影响。Mizuno等(14) 研究发现，Losartan对大鼠心脏肥厚有预防和治疗作用，且不依赖于机械性刺激。至于在人体作用如何，目前尚不清楚。
3.3 对心肌缺血-再灌注的作用：Schieffer等(15) 比较了长期用依那普利和Losartan对鼠心梗后心肌重建的影响，结果认为他们有如下作用：(1)减轻心脏肥厚。(2)恢复心梗后反应性肥厚的冠状血管阻力。(3)减弱左室非梗塞区发生心肌纤维化。
在心肌缺血动物模型中发现，ACEⅠ可明显降低血浆乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性。减少再灌注期室性心律失常的产生及其持续时间(16) 。而Fleetwood等(17) 在大鼠心脏缺血再灌注实验中发现，如再灌注前和再灌注过程中给以Losartan、开搏通或肾素抑制剂，均可减少室性心律失常的持续时间，但如仅于再灌注时给药，则仅Losartan具有明显减少室性心律失常持续时间的作用，提示Losartan在MI中的应用价值可能优于ACEⅠ。
3.4 预防PTCA后再狭窄：血管成形术后，对血管壁的损伤使血管平滑肌细胞内收缩型转变为合成型，向内膜迁移，伴细胞增殖，是造成再狭窄的主要机制。Prescott(18) 对自发性高血压大鼠的动脉行球囊扩张，应用ACEⅠ和Losartan后均可明显减轻再狭窄程度，平滑肌细胞迁移明显减少，但平滑肌细胞增殖作用仅被Losartan抑制，提示Losartan防治再狭窄的作用价值可能优于ACEⅠ。
4 副作用
Losartan具有很好的耐受性，很少有副作用。一项临床试验观察发现(19) ，其副作用仅是头晕，其发生率比ACEⅠ和β阻滞剂低，也很少有“首剂低血压”现象，这可能与其活性代谢产物EXP3174产生较慢有关(19) 。
Losartan由于不影响到ACE活性，循环中缓激肽和P物质水平亦不增加，因而没有ACEⅠ的咳嗽和血管神经性水肿等副作用。
5 结语
现有资料显示AngⅡ受体拮抗剂在心血管疾病的防治中可能具有较大价值，但在临床是否完全优于ACEⅠ、可否与ACEⅠ联合应用、并可否与ACEⅠ产生协同作用，目前尚不明确。但ACEⅠ抑制ACE，从而减少AngⅡ产生，这仅仅是一个途径，尚有其他非经典途径可产生ATⅡ，ACEⅠ抑制作用还对缓激肽降解减慢，后者又能促使NO、PE发挥其有益作用，而AngⅡ受体拮抗剂是没有这方面的作用的。
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