关键词：
Age-Race Subgroup ComparedWith Renin Profile as
Predictors of Blood Pressure Response to Antihypertensive Therapy
W.Williams,MS;Robert J.Hamburger,MD;WilliamC.Cushman,MD;Robert J.Anderson,PhD;for the Department of Veterans Affairs CooperativeStudy Group on Antihypertensive Agents
背景——血管紧张素水平(reninprofile)和年龄-种族亚组两者均有助于1期和2期高血压单一治疗药物的选择。
目的——对血浆血管紧张素水平与年龄-种族亚组两者预测单一药物治疗1、2期高血压的效果进行比较。1期和2期高血压按全国高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会的定义分类。
设计——退伍军人高血压单一药物治疗联合研究，一项随机对照试验。
地点——15个退伍军人高血压中心。
病例——共1 105例可自由行动的男性患者，入组时舒张压(DBP)为95～109mmHg，其中1031例血浆、尿样可供血管紧张素水平测定。
处理——随机应用6种降压药物中的1种：双氢克尿噻、阿替洛尔、卡托普利、氯压定、Diltiazem(缓释剂)和Prazosin。
主要结果测定——治疗效果用单一药物治疗达到目标DBP(<90mmHg)的百分比评估。根据患者血管紧张素水平或年龄-种族的不同对其进行比较。
结果——不论血管紧张素水平高低，氯压定和diltiazem均有一定降压效果(对低、中和高血管紧张素水平患者，氯压定的反应率分别为76%、67%和80%；diltiazem分别为83%、82%和83%，患者基线DBP为95～99mmHg)。双氢克尿噻和prazosin对低和中等血管紧张素水平的患者疗效最好，卡托普利对中和高血管紧张素水平的患者疗效最好(对低、中和高血管紧张素患者，双氢克尿噻的相应反应率分别为82%、78%和14%；prazosin分别为51%、83%和100%，患者基线DBP为95～99mmHg)。按年龄-种族分组，基线DBP在95～99mmHg的年轻男性黑人，其反应率为70%(氯压定)到90%(prazosin)；老年男性黑人的反应率为50%(卡托普利)到97%(diltiazem)；年轻白人的反应率为70%(双氢克噻)到92%(阿替洛尔)；老年白人为84%(双氢克尿噻)到95%(diltiazem)。按血管紧张素水平但未按年龄-种族亚组正确治疗的患者反应率为58.7%;未按血管紧张素水平但按年龄-种族亚组正确治疗的反应率为63.1%(P=0.30)。在控制DBP和治疗组的相互作用后，年龄-种族亚组能明显预测单一药物治疗的疗效，血管紧张素水平则处于有明显差异的边缘。
结论——1、2期男性高血压患者治疗的有效率与基线血管紧张素水平一致，但年龄-种族亚组因素是更好的预测治疗是否有效的指标。
目前，在1、2期高血压患者初始降压药的选择方面，仍存在许多问题1-3 。67%的患者属于1期高血压(DBP，90～99mmHg)，22%的患者属于2期高血压(DBP，100～109mmHg)4 。这些患者极可能从1种降压药物治疗获益。原发性高血压对特殊药物治疗的反应差异很大，现有降压药物对相同血压的患者可能有不同的血压反应。尽管这种现象已被临床医师普遍认识，但是却未经大规模临床试验证实。全国高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会(JNCVI1 )推荐，将利尿剂或β-受体阻滞剂作为第一线降压药物，其他抗高血压药物则用于特殊情况。
某些研究显示，血管紧张素水平是一个非常有用的指标，可用于原发性高血压病理生理过程的估计和治疗计划的制定5-10 。这些研究者认为，检测血管紧张素水平不但有助于初始降压药物的选择，而且可检出高血压的原因，估计心血管危险因素。他们认为：用血管紧张素水平对患者进行分类，可以了解高血压的发病机制，为特殊降压药物的疗效提供有用的预测指标。例如利尿剂治疗对低血管紧张素高血压患者非常有效，但对高血管紧张素患者无效5-6，8-10 。与此相反，血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂对高血管紧张素患者有效，但是对低血管紧张素患者则可能疗效不佳。因此，血管紧张素水平在具体治疗及确定哪些药物可能无效方面，具有重要的理论意义。然而，这些结果并未经过大规模的比较不同降压药物的前瞻性试验证实。
第二种选择降压药物的方法是年龄-种族亚组11，12 。最近，美国退伍军人抗高血压药物合作研究组公布了1292例患者的研究结果，他们在年龄-种族分组的基础上确定了患者对不同降压药物的反应。结果显示，年轻男性黑人对diltiazem和atenolol的反应最好，年轻男性白人对卡托普利和阿替洛尔的反应最好，老年男性黑人对diltiazem和双氢克尿噻的反应最好，而老年男性白人则对阿替洛尔和diltiazem的反应最好11，13 。为确定血管紧张素水平或年龄-种族亚组哪种方法在鉴定降压药方面更为有效，我们对退伍军人合作研究的数据进行了分析。研究的目的是：(1)在一个大数量人群，依据血管紧张素水平和基线DBP值，确定6种降压药物的反应率；(2)确定药物的反应率是否与预测结果(根据血管紧张素水平选择降压药物)一致；(3)在1期和2期高血压患者，对采用血管紧张素水平或年龄-种族亚组选择初始降压药物的有效率以及收缩压(SBP)和舒张压变化进行比较。
方法
研究设计
此项研究的设计已有另文报道11，12 。在随机分组时，安慰剂治疗2周后DBP在95～109mmHg的患者，以相同的概率，按双盲随机分组法分为7组：服用安慰剂或6种药物中的一种。随机分组由参加研究的单位完成。药物及24小时剂量如下(从初始量到最大量)：双氢克尿噻为12.5、25和50mg/d，阿替洛尔为25、50和100mg/d，氯压定为0.2、0.4和0.6mg/d(分两次给药)，prazosin为4、10和20mg/d(分两次给药)，控释diltiazem为120、240和360mg/d(分两次给药)。Prazosin开始时，每天2次，每次1mg,连用2天，以减少首剂的低血压反应。所有治疗均以最低剂量开始。如无不能忍受的副作用，则根据需要每2周增加剂量一次，直至连续2次观察均达到目标DBP(<90mmHg)或最大规定剂量。在最后两次观察时，记录血压并取其平均值，随机分至安慰剂组的患者未包括在此分析中。
根据血管紧张素水平和基线DBP，我们比较了不同药物的反应率(在滴定期末达到目标DBP[<90mmHg]的百分比)以及相应的SBP、DBP变化5 。结果显示：具有高血管紧张素水平的患者对血管紧张素转换酶抑制剂或β-受体阻滞剂的效果最好。反之，低血管紧张素的患者则对噻嗪类利尿剂、α1-受体阻滞剂或钙拮抗剂的效果较好6 。具有中等血管紧张素水平的患者，接受6种降压药物中的任何一种。我们将血管紧张素水平匹配患者的反应率以及SBP和DBP变化与以往依据年龄-种族亚组接受药物治疗具有最高反应率患者的数据进行了比较11，12 。在这个模型中，我们从每个年龄组选取2种反应率最高的药物，确定其联合反应率以及相应的SBP、DBP变化。选择的亚组为接受diltiazem或阿替洛尔的年轻黑人(<60岁)；接受diltiazem或双氢克尿噻的老年黑人；接受卡托普利或阿替洛尔的年轻白人；以及接受阿替洛尔或diltiazim的老年白人。之所以每组选择二种有效药物，主要是由于每例患者均可能因某些原因不能使用规定药物或因某些副作用而不能继续应用有关药物。据此，我们允许有效药物可能并不适于该组每例患者这种可能性的存在。
血管紧张素水平
在随机分组前单盲应用安慰剂治疗时，测定血管紧张素水平。患者于上午8时进入高血压病房，同时在室温下采血以便测定血浆血管紧张素活性。血标本置于含EDTA钾盐的真空管中。血样于1小时内在室温下离心10～20分钟(1000～1200g)，分离血浆并移至聚苯乙烯试管中(注意不要含有红细胞)。血浆在干冰丙酮或干冰乙醇混合液中快速冷却，在干冰保护下送到中心实验室(R.J.H.)。同时送检24小时尿标本。如血浆标本在到达检测中心前解冻，则予剔除。血浆血管紧张素活性测定采用Haber等14 发明的技术，通过改良的定量检测血管紧张素I(产自内源性底物)完成15 。应用放免试剂盒(ClinicalAssays,Gamma Coat125 I 血浆血管紧张素活性放免试剂盒Cambridge,Mass)。血管紧张素I在pH5.5的条件下，使用EDTA和血管紧张素转换酶抑制(phenylmethylsulfonylflouride)及抗血管紧张素酶生成。
测定时，将标本的稀释度减至最小(只用0.1mL缓冲液校正1.0mL血浆的pH值)。标准的生成时间为1.5小时；如样品血浆中的血管紧张素活性为0.77nmol. L-1. h-1 (1.0ng/mL/h)或少于该值，再继续孵化共达18小时14-17 。相同标本重复测定(用于方法标准化)的变异系数为5.6%(n=24，4个不同分析)，在单次测定变异系数为4.7%(n=12)。
血管紧张素水平标准曲线获自正常志愿者。这些志愿者接受3种试验饮食；饮食含钾量为50～80mmol/d,含钠量分别为75mmol/d(低)、75～150mmol/d(中)及>150mmol/d(高)。将患者分为低、中或高血管紧张素高血压三组(根据其与钠排泄曲线对立的血管紧张素水平低于、介于或高于90%可信区间)18-20 。
表1 年龄-种族亚组血管紧张素水平
| 亚组 | 例数 |  |  |  | ||||||
| 年轻黑人 | 228 | 166 | 72.8 | 25.4 | 43 | 18.9 | 18.5 | 19 | 8.3 | 13.0 |
| 老年黑人 | 271 | 207 | 76.4 | 31.7 | 49 | 18.1 | 21.1 | 15 | 5.5 | 10.3 |
| 年轻白人 | 209 | 104 | 49.8 | 15.9 | 50 | 23.9 | 21.6 | 55 | 26.3 | 37.7 |
| 老年白人 | 323 | 176 | 54.5 | 27.0 | 90 | 27.9 | 38.8 | 57 | 17.7 | 39.0 |
统计方法
为了确定各治疗组的可比性(基线)，我们应用1-Way方差分析(ANOVA)对各组患者的平均年龄、SBP、DBP、心率、24小时尿钠排出量及体重指数进行了比较21 。如果ANOVA的P值有明显的统计学差异，我们则用Tukey检验确定哪两组治疗有所不同21 。用χ2 检验比较各组患者的种族分布。如有统计学差异，则用Grizzle-Starmer-Koch法作进一步鉴定22 。血管紧张素水平和年龄-种族两者的比较采用匹配配对分析。在这个分析中，每例患者均按是否匹配进行分类，并形成一个含有4个小组的2×2表格：(1)血管紧张素匹配，年龄-种族也匹配；(2)血管紧张素匹配，年龄-种族不匹配；(3)血管紧张素不匹配，年龄-种族匹配；(4)血管紧张素和年龄-种族均不匹配。统计学比较主要是评估2组或3组是否有较高的反应率以及DBP或SBP变化。如果2组的反应率高于3组，那么则可认为血管紧张素法比年龄-种族亚组法更有价值。
我们应用逻辑回归分析(Logistic Regression Analysis) 对基线DBP、年龄-种族亚组、血管紧张素水平三者的预测效果进行了比较23 。该分析对年龄-种族亚组与药物，血管紧张素水平与药物之间的相互作用进行了评估。所有统计学分析均用SAS软件系统(Version6;SAS statistical Software,Cary,NC)24 进行，均为双边检验，明显差异的标准为P≤0.05。
结果
患者的一般特征
6组1 105例患者的基线特征均衡，包括24小时尿钠排出量11，12 。470例年轻患者(<60岁)的平均年龄(SD)为50(8)岁，635例老年患者(≥60岁)的平均年龄为66(4)岁。
年龄、种族与血管紧张素水平
1 105例随机接受药物治疗的患者中，1031例血浆-尿样可供分析。其中低血管紧张素水平者653例(63.3%)，中血管紧张素水平者232例(22.5%),高血管紧张素水平者146例(14.2%)。不同年龄-种族亚组血管紧张素水平分布情况见表1。
反应率与血压的变化
逻辑回归分析表明最重要的预测单一药物反应率的指标为基线DBP(P<0.001)。无论血管紧张素水平如何，氯压定和diltiazem均有较高的反应率(表2)。双氢克尿噻和prazosin对低和中血管紧张素水平患者效果最好；卡托普利对中、高血管紧张素水平的患者效果最好。从表3可见，不论患者的年龄或种族如何，氯压定和diltiazem均有较高的反应率。年轻白人对双氢克尿噻和prazosin的反应率较低，老年黑人对卡托普利反应率亦较低。
匹配配对分析发现，在药物反应率以及SBP和DBP变化方面，采用血管紧张素水平和年龄-种族亚组选择初始降压药物两者并无明显差异(表4)。血管紧张素匹配但年龄-种族亚组不匹配患者的反应率为58.7%;血管紧张素不相匹配但年龄-种族亚组匹配患者的反应率为63.1%(P=0.30)。其相应DBP变化分别为-10.7和11.5mmHg(P=0.28),相应SBP变化分别为-12.9mmHg和-10.5mmHg(P=0.06)。
表2 反应率：不同血管紧张素水平和基线DBP患者达到目标DBP的百分比*
| 降压药物 |  |  |  | |||
| 双氢克尿噻 | 82 | 19 | 78 | 40 | 14 | 20 |
| 阿替洛尔 | 67 | 31 | 69 | 33 | 90 | 50 |
| 卡托普利 | 51 | 14 | 83 | 17 | 100 | 14 |
| 氯压定 | 76 | 42 | 67 | 43 | 80 | 50 |
| Diltiazem | 83 | 40 | 82 | 57 | 83 | 57 |
| Prazosin | 88 | 25 | 67 | 0 | 40 | 25 |
表3 反应率：不同年龄-种族亚组和基线DBP患者达到目标DBP的百分比*
| 降压药物 |  |  |  |  | ||||
| 双氢克尿噻 | 74 | 32 | 89 | 53 | 70 | 20 | 84 | 29 |
| 阿替洛尔 | 83 | 45 | 69 | 47 | 92 | 46 | 91 | 57 |
| 卡托普利 | 78 | 18 | 50 | 22 | 83 | 31 | 85 | 33 |
| 氯压定 | 70 | 25 | 81 | 53 | 78 | 70 | 93 | 69 |
| Diltiazem | 83 | 68 | 97 | 81 | 85 | 50 | 95 | 53 |
| Prazosin | 90 | 18 | 88 | 38 | 75 | 29 | 87 | 47 |
表4 使血管紧张素水平或年龄-种族亚组两法选样初始降压药物的反应率以及SBP和DBP变化
| 血管紧张素水平方法 |  | ||
| 有效率，%* | |||
| 正 确 | 74.9 | 58.7 | 64.5 |
| 不正确 | 63.1 | 55.4 | 57.5 |
| 相结合 | 71.6 | 57.5 | |
SBP变化，mmHg  | |||
| 正 确 | -13.9(10.0) | -12.9(11.8) | -13.3(11.1) |
| 不正确 | -10.5(11.7) | -11.2(11.9) | -11.0(11.8) |
| 相结合 | -12.8(10.6) | -12.3(11.8) | |
DBP变化，mmHg  | |||
| 正 确 | -13.7(5.8) | -10.7(6.9) | -11.9(6.6) |
| 不正确 | -11.5(7.0) | -10.6(6.3) | -10.8(6.4) |
| 相结合 | -13.0(6.2) | -10.7(6.5) | |
血管紧张素法与年龄-种族亚组法比较，P=0.06。表中值为平均值(SD)血管紧张素法与年龄-种族亚组法比较，P=0.28。表中值为平均值(SD) 表5 年龄-种族亚组与血管紧张素水平亚组在逻辑回归模型中的相关情况*
| 模式中包括的因素 | 模型1∶DBP， 年龄-种族 | 模型2∶DBP， 血管紧张素水平 | 模型1∶DBP， 年龄种族，血管紧张素水平 |
| 治疗组 | 0.33 | 0.03 | 0.20 |
| 基础DBP | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| 年龄，种族，年龄* 种族 (与治疗组相互作用) | <0.001 | … | <0.001 |
| 血管紧张素水平 (与治疗组相互作用) | … | 0.05 | 0.14 |
| C-指标 | 0.775 | 0.759 | 0.785 |
| 一致率，%§ | 77.3 | 75.7 | 78.4 |
年龄*种族表示一种相互影响的概念C-指数是指由模型所解释的变异性§一致率表示在血压反应与包括DBP和年龄-种族亚组模型(1)间一致；DBP和血管紧张素水平(2)；DBP年龄-种族亚组和血管紧张素水平(3)
采用逻辑回归分析对年龄-种族亚组和血管紧张素水平进行比较显示，年龄-种族亚组比血管紧张素水平更具预测价值(表5)。年龄-种族及其与治疗组相互作用(在仅包括基线DBP和治疗组的模型中)的P值<0.001;血管紧张素水平及其与治疗组相互作用P值<0.05。
血管紧张素水平加上年龄-种族因素(于模型中)可使情况改善，但反之并非如此。将年龄-种族亚组及其相互作用加于模型(包括基线DBP、治疗组、血管紧张素水平及其相互作用)中，年龄-种族亚组成分的P值<0.001。将血管紧张素水平及其相互作用加于模型(包括基线DBP、治疗组和年龄-种族亚组及其相互作用)中，血管紧张素水平的P值为0.14。
评论
本组病例(表1)血管紧张素水平分类与公认的分类方法相符。黑人患者具有血管紧张素水平较低的倾向，而白人则倾向于有高、中血管紧张素水平。70%以上的黑人患者为低血管紧张素水平，白人不足55%。根据高血压分期和血管紧张素水平进行分组分析(表2)，结果显示1期高血压对单一药物的反应率最高，2期高血压的反应率很低。Diltiazem、氯压定和阿替洛尔对2期高血压患者的反应率最高，但这可能为最后药物剂量相对较高所致(diltiazem[缓释剂]，360mg;氯压定，0.6mg;阿替洛尔，100mg)。2期高血压患者对卡托普利的反应率仅为14%，但是该药最大应用剂量仅为100mg。双氢克尿噻被限制在50mg，但是这可能是一个相对合理的上限剂量。Prazosin虽然应用了最大推荐量，但是对2期高血压基本无效。
低血管紧张素水平的1期高血压患者对diltiazem、prazosin和双氢克尿噻的反应率最高；氯压定和diltiazem对2期高血压也有很好的反应率。对于血管紧张素水平正常的1期高血压患者，diltiazem、卡托普利和双氢克尿噻的反应率最高；对2期的高血压，diltiazem、氯压定和双氢克尿噻有很好的反应率。对于高血管紧张素水平的1期高血压患者，卡托普利、阿替洛尔和diltiazem的反应率最高，对2期高血压患者diltiazem、阿替洛尔和氯压定的疗效较好。无论血管紧张素水平如何，氯压定和diltiazem对1期和2期高血压均有较高的有效率。
我们对根据血管紧张素水平和年龄-种族亚组选择初始降压药物的效果进行了比较，结果发现两者并无明显差异(表4)。根据血管紧张素水平选择降压药物，中等血管紧张素水平组反应率较低。这可能是由于此类患者随机设计采用6种降压药物所致。实际上，严格应用血管紧张素水平选择降压药的方法，需要先进行卡托普利试验，鉴定患者是否是血管紧张素依赖型高血压。为此，我们重新计算了血管紧张素水平组的总反应率。对于中等血管紧张素水平的反应率，我们采用较高的72%而不是随机设计的较低的61.6%。前者是高血管紧张素患者随机应用卡托普利和阿替洛尔的有效率。结果显示，血管紧张素法为68.6%。然而尽管如此，两种方法仍无统计学差异。
在降压药物的选择方面，年龄-种族亚组具有更强的预测性。在考虑年龄-种族因素之后，血管紧张素水平并无进一步的预测作用。
我们的研究强调，在选择初始降压药物方面，应考虑其长期降压效果。我们并未强调血管紧张素检测的其他潜在作用，例如继发性高血压的筛检以及根据心血管危险因素对高血压患者进行分类等。尽管我们未进行详细的成本分析，但是应用年龄-种族亚组显然节省成本。
需要指出的是，本文患者血管紧张素的反应率与以往临床试验一致。然而，在预测降压药物反应率方面，根据年龄-种族分类的效果与根据血管紧张素水平分类相同。我们的结论是年龄-种族亚组是一种有效的预测药物降压疗效的指标。在考虑生存率和死亡率试验结果以及其他必须指征后，这种节省费用的选择1期和2期高血压初始治疗药物的方法完全符合JNCVII1 的建议。
李春江 译 王士雯 校
JAMA 1998；280：1168～1172
参考文献 , http://www.100md.com