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他巴唑致粒细胞缺乏症是硫脲类药物最严重的毒性反应，但有时并不为一般临床医生及病人注意，以致延误诊断及治疗，导致严重后果。现将我院2年来收治的3例因服用他巴唑致严重粒细胞缺乏症报告如下，并结合文献略加讨论，以便从中吸取教训。
1 临床资料
例1，女，25岁，发现颈前肿大1周而就诊。检查：双眼突出，甲状腺Ⅱ度肿大、弥漫、软，未闻杂音，HR90次/min、律齐，T3 10.9nmol/L，T4 >25.74nmol/L，TSH2.5mmol/L，TG30.8%，TM32.0%，血WBC7.2×109 /L，N0.6。诊断为甲亢。给予他巴唑30mg/d*45d。自我停药1个月症状未见好转而再次服用他巴唑30mg/d，当服到第19天时，出现畏寒发热、咽痛，T38℃，给予先锋霉素口服，次日咽痛更加明显，伴恶心，检查：T39℃，咽部明显充血，右侧扁桃体Ⅱ度肿大、有脓点，两肺无罗音，HR104次/min、齐，肝脾未触及，WBC1.2×109 /L，N0.70，予以住院治疗。给予先锋霉素、新灭菌静滴，复方氨基酸支持治疗。当天下午WBC0.7×109 /L，N0.58，双脸部红肿明显、有触痛、局部有波动感，五官科会诊拟局部形成脓肿而予以切开排脓，手术切开未见脓液，术后予以新灭菌、头孢氨噻肟、氧哌嗪青霉素等抗感染治疗，热一直未退，扁桃体化脓越来越严重，多次咽拭子及血培养均有绿脓杆菌生长；WBC在(0.8～0.9)×109 /L之间，N0.41～0.53。虽经抗休克、输血、抗感染等方面抢救，感染仍无法控制，患者于入院后第7天死于感染性休克和多脏器功能衰竭。
例2，女，28岁。因消瘦、乏力、多汗2个月，检查T3 、T4 升高，诊为甲亢，当时WBC为5.2×109 /L，在院外服他巴唑30mg/d*50d后，出现畏寒、胸痛、全身乏力、咽痛、咳嗽咳痰，T39℃。在外院经青霉素治疗体温不退而转入我院治疗。入院时T40.1℃，P130次/min，R26次/min，BP22/8kPa，咽部充血、有脓点，甲状腺Ⅱ度大、软、弥漫、可闻杂音，两肺未闻罗音，HR130次/min、律齐，腹检(-)，WBC1.7×109 /L，N0.27，骨穿刺有核细胞增生低下，以淋巴细胞为主，M/E为0.25∶1。粒细胞增生减少，仅占9%。住院期间WBC最低为1.1×109 /L，N0.05，血培养3次均无细胞生长(均为在用抗生素后抽血)。入院后即停用他巴唑，联合使用青霉素、头孢氨噻肟、健宝灵、庆大霉素并加用地塞米松抗感染，输血、补液支持治疗，用碳酸锂0.25g*3d抗甲亢治疗。入院20天后感染才得以控制，第26天WBC开始回升，30天痊愈出院。
例3，女性，35岁，因心悸、气促半月，颈前肿大1周而就诊，检查双侧甲状腺呈结节性Ⅱ度肿大，无杂音，双手震颤，两肺(-)，HR100次/min，T3 8.75nmol/L。T4 33.2nmol/L，TSH1.7mmol/L。TG69.3%，TM33.4%，给予他巴唑每日30mg*28d，检查WBC由20天前8.6×109 /L下降至1.5×109 /L，N由0.65降至0.21，即予以鲨肝醇20mg，3次/d，利血生2片，3次/d，停服他巴唑，改服中药2个月，WBC回升至8.2×109 /L。N0.45。但甲亢症状未好转而又服他巴唑30mg/d*20d。出现咽痛，畏寒发热，T39℃，予以入院。检查咽充血明显，咽后壁有滤泡增生，表面有脓点，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，表面有黄白色脓点，会厌(-)，腭裂红肿，双声带稍红，两肺(-)，HR110次/min，律齐，腹(-)，WBC0.5×109 /L，N0.02、L 0.98，咽拭子及血培养均培养出绿脓单孢菌，经停用他巴唑，多次成分输血，抗感染及用头孢氨塞肟、特美力、地塞米松和Fortum等治疗，24天后体温恢复正常，WBC回升至8.0×109 /L，N0.64，痊愈出院。
2 讨论
2.1 他巴唑是最主要的硫脲类抗甲亢药物，广泛应用于临床，口服后迅速被吸收，30～60min即达高峰，半减期为6h。习惯用法是10mg*3d，连续6～8W，这一剂量虽可使多数甲亢病人的症状较快地控制，但毒副作用较多，其中最严重的是粒细胞缺乏。常发生于初次或再次使用他巴唑的头2～3m内。Rosove[1] 和Tamai[2] 等报道，他巴唑引起粒细胞缺乏的发生率为0.1%～0.6%。徐焱成[3] 等发现14年间住院的208例甲亢病人中有12例粒细胞缺乏，占5.8%。而中山医一附院的统计则为0.79%[10] 。
2.2 粒细胞缺乏的感染率发生率及严重程度与粒细胞减少的速度、程度和持续时间有关。粒细胞下降速度越快、计数越低、持续时间越长，则感染的发生率越高、病情就越重；若粒细胞计数<0.5×109 /L，持续10天，感染就不可避免[5,6] 。粒细胞缺乏引起的败血症，特别是绿脓杆菌败血症，若得不到及时治疗，70%病人可在48h内死亡[4] 。
2.3 粒细胞缺乏发生时，应立即停用他巴唑、无菌隔离和支持疗法。当粒细胞降至(0.5～1.0)×109 /L，且有下降趋势时，或粒细胞<0.05×109 /L，出现不明原因发热时，应及早应用抗生素。抗生素的应用必须联合用药、足量，并应静脉给药。激素可减轻免疫反应物对粒细胞系祖细胞的抑制和中毒症状，提高机体对有害物质刺激的耐受性，故可在应用足量抗生素的前提下短期应用，尤其是当高热不退、物理降温无效时。本组例2、例3都是在用足量抗生素的前提下应用地塞米松，对于退热和减轻症状均起到较好的疗效。
2.4 一般认为，药物所致的粒细胞缺乏恢复的时间为4～50天不等，这取决于骨髓中的粒细胞前体是否正常，如果粒细胞前体在正常范围，则其恢复时间为4～7天，否则为7～56天[7,8] 。以往应用维生素B4 、鲨肝醇、利血生等升白细胞药物，疗效并不确切。近年来，英国的Junichi[9] 等用G-CSF治疗因用抗甲状腺药物而致WBC显著减少的Graves病人16例，结果对粒细胞数在0.5×109 /L以上的病人，用药一次(75ng)后即可升到(1.5～12.3)×109 /L，而对3例粒细胞数接近零的病人则无效。胡国亮等发现注射G-CSF后，粒细胞恢复时间为6.8±3.9天，明显短于对照组的12.2±5.8天[10] 。可见，G-CSF可使粒细胞的生成加速，有利于病情的恢复和减少感染机会。
2.5 近年的研究表明，虽然他巴唑的半减期为3～6h，但它能浓集在甲状腺中，在甲状腺中的浓度可维持16～24h[11,12] ，而正是在他巴唑甲状腺中发挥疗效。事实上，每天一次给药15mg已足以阻止甲状腺碘的氧化及有机化达24h以上。黄国良、张雯等的研究也表明这个治疗方案是可行的，不仅有效，毒副作用也显著减少[13～15] 。
2.6 本组3例服用他巴唑致严重粒细胞缺乏的病人，其中1例死亡，教训是沉痛的。发生如此严重的后果的主要原因为：①他巴唑用量较大。本组病人他巴唑用量全部按传统的30mg/d，容易发生粒细胞缺乏；②警惕性不高。本组病人服用他巴唑后均未定期作血象检查，以致WBC降至(1.2～1.7)×109 /L时才发现，尤其是例1，WBC降至1.2×109 /L时才发现，延误了治疗。③处理不当。例1双脸出现感染后，本应作B超检查或试验性穿刺确定有脓肿形成后方可切开排脓，而轻易手术，导致感染病灶的扩散，加重感染，使病情恶化，以至死亡。
因此，在应用他巴唑治疗甲亢时，为预防粒细胞缺乏的发生，应注意：①他巴唑的剂量以15mg/d为宜；②用药过程中，应定期检查血象，以便及早发现，及早治疗；③一旦白细胞减少或发生粒细胞缺乏，应立即停用他巴唑并可用一些升白细胞的药物如肌苷、利血生、维生素B4 等，严重时应使用增白能。④一旦发生感染，应联合、足量使用有效的抗生素，同时应无菌隔离和支持疗法，必要时适量使用激素。
参考文献
1 Rosove M H. Agranulocytosis and antithyroid drugs. West J Med1977；126：339
2 Tamai H, Takaichi Y, Morita T, et al. Methimazoleimduced agranulocytosis inJapenese patients with Graves' disease. Clin Endocrinol，1989；30：525
3 徐焱成，范幼筠，杨香玫，等.他巴唑引起粒细胞缺乏症的救治.临床内科杂志，1990；7(3)：31
4 Johnson FL, Bone Marrow Transplantation in children. New York. Raven Press Ltd，1987：427
5 Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relationship between circulatingleukocytes and infections in patients with acute leukemia. Ann Intern Med，1988；64：328
6 Dale DC, Guerry D, Wewerka IV Jr, et al. Chronic neutropenia. Medicine，1979；58：128
7 Muroi K, Ito M, Sosaki R, et al. Treatment of drug-induced agranulocytosis withgranulocyte colony stimulating factor. Lancet，1989；2：55
8 Nand S, Rayer R, Prinz RA, et al. Granulocytomacrphage colony-stimu lating factorfor the treatment of drug-induced agranulocytosis. Am J Hematol，1991；37：267
9 Junichi T, Shiro N, Seiichio, et al. Granulocytocoloni-stimulating factor treatmentof antithyroid drug-induced granulocytopenia. Arch Inter Med，1993；153：509
10 胡国亮，翁建平，许善真，等.重组人粒细胞集落因子在甲巯咪唑所致粒细胞缺乏中的治疗作用探讨.新医学，1996；27(4)：180
11 Okano A. Pharmacokineicsofmethimazoleinchildren and adolescents with Graves'disease, studiesoplasma and intrathyroidal concentratious. Acta Endocrinologica，1987：112
12 Cooper DS. Methimazol parmacology in the rat:studies usinga newly developedradioimmunoassay for methirmazole. Endocrinology，1984；114：786
13 黄国良，张珍，林哲章，等.不同剂量他巴唑治疗Graves病的临床疗效.中华内分泌代谢杂志，1992；8(1)：17
14 张雯，卞茸文，王广贵，等.每日单次小剂量他巴唑治疗甲状腺功能亢进症.中华内分泌代谢杂志，1991；7(3)：176
15 刘文淑，张菊花，南国珍，等.每日1次小剂量他巴唑治疗毒性弥漫性甲状腺功能肿近期疗效观察.中华内分泌代谢杂志，1991；7(4)：241
(1997-10-20收稿，1997-12-15修回)
, 百拇医药