关键词：动物实验；脑胶质瘤；铱192核素；间质内放疗
摘要 目的：采用动物实验用立体定向技术瘤内置管作间质内放疗的生物学效应研究及临床初步应用分析。方法：动物实验用G422皮下荷瘤鼠模型及C6脑胶质瘤脑荷瘤鼠进行，每种分2.5Gy、10Gy照射组及对照三组，观察皮下荷瘤鼠经间质内照射后的肿瘤生长抑制及脑荷瘤鼠经内照射后的鼠生长期延长情况及病理学观察。实验结果表明用铱192 后装瘤内置管行间质内照射可引起肿瘤生长明显受到抑制，脑荷瘤鼠照射后生存期显著延长。临床应用：在此基础上我们用铱192 后装机瘤内置管对56例脑深部胶质瘤进行了铱192 核素瘤间质内照射，肿瘤位于大脑半球深部25例；基底节区13例；三脑室后部11例；脑室内4例；小脑内3例。30例为原发胶质瘤，26例为术后复发胶质瘤。行单管单点照射39例；双管15例；三管治疗2例；照射剂量35～65Gy，平均56.5Gy。一般住院15～20天，无手术严重并发症，无死亡。1、2、3年存活率分别为92.8%、83.9%和71.4%。结论：经实验与临床初步应用证明，铱192 核素脑瘤内置管间质内放疗是治疗脑深部胶质瘤的一种有效方法。
The experimental and clinicalpreliminary studies of interstitial brachytherapy using Iridium-192 on brain glioblastoma Liu Zonghui, Yu Xin, Guo Yang, etal. Neurosurgical Center of PLA, Navy General Hopital, Beijing 100037
Abstract Objective: To evaluate theradiobiological effects on rat models with glioblastoma tumors models and the preliminaryclinical results of interstitial brachytherapy undergoing temporary Iri-dium-192 implantboost. Methods: G422 is the first domestic glioblastoma cell line for mouse.Hypodermicbearing tumor model is utilized for tumor inhabition. C6 glioma cells aretransplanted into rat by stereotactic technique. This model is utilized in survival timetest. On the basis of animal experiment, the stereotactic brachytherapy with iridium-192were performed on 56 patients with deep-sited gliomas. The pathological diagnosis werecomfirmed by stereotactic biopsy in 30 cases and by operation in 26 cases. The maximumdosage ranged from 35 to 65 Gy, with an average of 56.5Gy. Results: After therapy at 14thday the mean tumor volume are significant difference between control group and radiatedgroups, and also significant difference between 2.5Gy group and 10Gy group. Kaplan-Meiersurvival analysis shown that the survival time of radiated group is longer than controlgroup, and the 2.5Gy group is the longest. Clinically, there were no serious complicationand death, and a good early results were got. Follow-up study showed that the survivalrates at 1, 2 and 3 year after brachytherapy were 92.8% ， 83.9% and 71.4% respectively. Conclusions: Adjunctivetreatment of glioblastoma with dis- crete high doses ofradiation therapy delivered by iridium-192 brachytherapy allows further control of thebrain tumors.
Key words Animal experiment Glioblastoma Iridium-192 Brachytherapy
成像学与脑立体定向手术相结合的发展，促使放射性核素脑瘤间质内放疗有了新的进步。海军总医院神经外科自1992年1月至1995年1月在动物实验取得可靠的基础上对56例脑深部胶质瘤用立体定向置管，铱192 后装机行脑瘤间质内放疗，取得良好的近期疗效，现报告如下。
动物实验与临床应用
一、动物实验
实验选昆明种雄性小鼠60只用G422胶质母细胞瘤株制成皮下荷瘤鼠模型，分对照组、2.5Gy、10Gy照射，各20只，作铱192 瘤间质内放疗的肿瘤生长抑制实验及病理学观察，结果证实G422皮下荷瘤小鼠的肿瘤生长符合实验要求，实验时所有小鼠的肿瘤生长都在10.0mm3 以上，在对铱192 照射的肿瘤生长抑制实验中见照射前三组肿瘤平均体积无差异。照射6天后对照组肿瘤体积为2.09±1.56cm3 ，2.5Gy组为1.00±0.08cm3 ，10Gy组为0.85±0.62cm3 。照射14天后对照组为8.34±1.98cm3 ，2.5Gy组为5.73±93cm3 ，10Gy组为1.00±1.49cm3 ，三组间有显著差异P<0.01。表明铱192 核素瘤内照射，可使肿瘤的生长受到抑制，并随局部剂量的增高，抑制更显著，经病理学检查发现对照组肿瘤细胞生长良好，2.5Gy和10Gy照射组见有胞核被挤压于一侧，细胞器肿胀，胞浆内包涵体较多，有不同时期的细胞凋亡或坏死。各组坏死比例照射后8小时为8.4%，18.2%和32.7%，照射14天后为30.6%，73.3%和75.3%，经行卡方检验有显著差异(P<0.01)，证明铱192 核素行瘤内照射可杀死肿瘤细胞引起其凋亡或坏死。在此基础上又选雄性Wister大鼠24只分三组，用C6胶质母细胞瘤株进行了C6脑内荷瘤大鼠模型的制备及铱192 照射后大鼠生存期延长的实验及病理学观察，经Kaplan-Meier生存期分析法统计处理，显示照射组比对照组放疗后生存期明显延长，2.5Gy生存时间最长。病理学观察见对照组肿瘤细胞生长良好。2.5Gy组和10Gy组瘤内有不同程度和时相的细胞凋亡、坏死与出血。取瘤最大层面标本切片用网格法计算其坏死面积所占比例，对照组为37.1%，2.5Gy为80.5%，10Gy组为61.2%，经卡方检验，三者间有显著差异(P<0.01)。脑内荷瘤大鼠的实验证明用立体定向技术把铱192 后装管置入脑瘤内，行瘤间质内照射可杀死瘤组织，延长鼠的生存期，为临床应用铱192 后装置管脑瘤间质内放疗提供了可靠的理论依据。
二、临床应用
1.一般资料：本组男性40例，女性16例。年龄31～65岁，平均40.5岁。
2.症状与体征：30例因脑胶质瘤首次住院治疗，26例为脑胶质瘤，术后复发住院。症状有偏瘫或轻偏瘫38例，偏身感觉异常40例，不同程度失语25例，癫痫发作12例，精神症状18例，颅内压力增高48例，减压窗隆起10例，意识障碍12例，恶痛4例，眼球活动障碍5例，大小便机能障碍7例。
3.病变部位：所有病人入院前多次行CT或MRI检查确定为脑深部肿瘤，按入院时成像学检查显示：大脑半球深部病变25例(左15右10)，丘脑、基底节区病变13例(左7右6)，第三脑室后部11例，脑室内(侧室)4例，小脑内3例。
4.肿瘤病理性质：全部在铱192 后装治疗前先行立体定向活检明确病理性质。30例首次治疗病例经活检诊断为星形细胞Ⅱ～Ⅲ级14例，Ⅲ～Ⅳ级5例，多形性胶质母细胞瘤6例，少枝胶质瘤5例。复发性胶质瘤26例中，原诊断为少枝胶质瘤5例，活检已演变为星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级4例，仍为少枝胶质瘤1例；原星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级12例；已演变为Ⅱ～Ⅲ5例，Ⅲ～Ⅳ级7例；原为星形细胞瘤Ⅲ～Ⅳ级5例，仍同前，多形胶质母细胞瘤4例。
5.入院前治疗情况：56例中26例为复发肿瘤，其中4例作过3～4次，12例作过2次，10例作过一次开颅肿瘤切除手术；10例作过脑室-腹腔分流手术(最多一例作过4次)，其中3例管已堵塞；24例术后作过外放疗。
6.立体定向置管手术方法：病人常规理发或洗头，手术在局麻下进行，先安装立体定向仪框架行CT增强扫描，根据肿瘤大小、形态与体积作出层面测量与定位，回手术室行瘤组织活检快速冰冻定性。然后按需要确定置管靶点数目与部位。一般小于3cm3 球形或椭圆形病灶置管一根，大于4cm3 或形态不规则病灶置管二至三根，对多发病灶每灶置管一根。
每置管一根都在颅骨上钻一小孔，钻颅孔要避开主要功能及血管走行部位，当导向器达靶点后放入一小银夹，备置入后装管后与X线摄片定标用。固定后装管包扎手术结束。
本组56例中行一次单管单点放疗39例，一次双管单点放疗15例，一次三管放疗2例，5例在一年期间接受过二次铱192 后装置管放疗。
照射方法及剂量：我们使用天津智力公司生产的ZL-HDR18高剂量率遥控后装治疗机。用正交法摄X线片与CT联合定位。作治疗计划时重建放射源在三维坐标的位置及驻留点图像，根据肿瘤的大小、形态及部位的不同决定剂量参考点的距离大小及驻留点的数目，并进行优化处理，尽可能找出符合肿瘤形态体积特征的等剂量曲线。剂量参考点距离大小的选择一般在距源或源轴1～1.5cm，最大不超过2.0cm。
参考点剂量选择依肿瘤病理及部位定。若肿瘤偏良在较安全的部位如颞、额、枕叶，放射敏感性较差，则参考点剂量选为每次5Gy，每日照射两次，总剂量为55～65Gy，总天数一般6～8天。若肿瘤偏恶或位于脑干、基底节、重要功能区，中线结构及脑室内，放射敏感性较好，则参考点剂量选为每次3Gy，每日照射2～3次，总剂量35～45Gy，总天数7～10天。
本组56例除1例因病情突然恶化治疗15Gy中止外，余均接受完50～65Gy的治疗计划(平均56.5Gy)。一般住院15～20天(平均16天)，12例治疗过半时出现头痛加重与呕吐，对症处理后完成治疗，7例有低热均系基底节病变，休息2～3天后仍继续治疗，8例轻偏瘫在治疗4～5次后加重，经脱水及激素治疗后好转，治疗结束后多数自觉症状减轻，无症状急剧恶化或致死者。
7.术后早期并发症：5例治疗过程中CT复查见置管靶点处有小出血灶(5～6ml)未影响治疗，两周后CT复查血液吸收；头皮置管口脑脊液3例，经缝合后消失；施源管通畅受阻4例，调节后通畅3例，换管1例；脱管2例，重新置管，无感染或其它并发症，无死亡。
8.治疗结果：近期疗效，除1例中止放疗行开颅肿瘤切除外都完成治疗计划及近期观察，术后都恢复到病人治疗前状况，多数病人诉自觉症状减轻无急剧恶化者。治疗后6个月CT或MRI复查时发现，约1/3病人可见肿瘤周围水肿区略显增大，但临床症状无加重，少数病人觉症状改善；1/3病人临床症状有一定程度的改善，但多数在CT或MRI片与术前片比缩小不显著。有6例可见肿瘤明显缩小；1/3病人病情变化不大但术前离不开的脱水剂或激素药已停用(附图为典型病例治疗前后CT对照片)。随访3年以上生存者52例，生存率92.8%，二年以上生存者47例，生存率83.9%，三年以上生存40例，生存率71.4%。
b
附图 典型病例，女，42岁。诊断：右顶枕叶深部星形细胞瘤Ⅱ～Ⅲ级，于1994年11月4日行活检后铱192 瘤内插管治疗，总剂量为62Gy(图a治疗前，图b治疗4个月后CT复查，见肿瘤明显缩小，临床症状改善)
讨 论
1.脑瘤内放射治疗的选择：手术加外放疗是治疗脑恶性肿瘤的有效方法，但许多研究都证明外放疗只能使胶质细胞瘤生存期有所延长，完全治愈或长期生存者较少，且从放疗后存活的病人中发现94%仍直接或间接是因肿瘤复发而致死(1～5) ，其复发位置都是在原发灶的2cm范围内。众所周知脑恶性肿瘤放疗效果好坏与照射剂量密切相关，随剂量增加平均生存期将逐渐延长，但使用剂量有一个严格限度，若总量超过65～70Gy时常引起严重脑坏死发生(3，5～7) 。因此人们一直在探索如何提高肿瘤内照射剂量又能保护正常脑组织免遭放射性损害的方法对肿瘤原始灶部位增大照射剂量提高治愈，防止复发的关键(3，6，7) ，自1950年Mundin-ger等(6) 倡用肿瘤间质内放疗以来，由于神经成像学与立体定向手术相结合的飞速发展，使脑瘤间质内放疗更加完善化，精确化。采用放射性核素源瘤内置管，行肿瘤间质放疗，彻底摧毁与杀灭肿瘤细胞是提高治愈防止复发，又可减少周围正常组织遭受过量放射性损害的有效方法(7～9) 。本组动物实验证明铱192 放射性核素瘤内置入可使瘤内达到理想的高剂量率照射，不但可抑制肿瘤细胞的生长，而且可杀死肿瘤细胞引起其凋亡或坏死，在此基础上我们在临床上治疗56例脑深部恶性胶质瘤，瘤内参考点剂量率都达到摧毁肿瘤的目地，且对病人全身无任何不良影响，对正常脑组织作到了有效的保护，在3年的随访中生存率尚有71.4%，表明疗效较好。
2.铱192 核素的使用及其适应证：通常采用是Gamma射线源的后装机，有碘125 和铱192 二种作实体性肿瘤内置管治疗，我国使用铱192 后装机。
Gamma射线源的铱192 后装机，是采用铱192 核素源的释放高剂量Gamma射线的遥控后装治疗机，能量在136～613Kev间，平均为340Kev，Gamma射线有几个发射峰，只有9%量子强度衰变是Beta射线，半衰期为74.5天，软组织穿透力在50mm以上(6，8～10) 。在有良好防护设备的放射治疗科进行，整个治疗过程都由计算机自动化处理，参考点一般距源或源轴1～1.5cm，最大不超过2.0cm，治疗过程中病人无痛苦，每次治疗时间按源情况确定多为几分钟到十几分钟。
铱192 后装管瘤内间质放疗的适应证(7～9) ：(1)脑深部或脑主要功能区手术难以切除的胶质瘤或其它肿瘤；(2)恶性脑瘤手术后残留的瘤床；(3)术后复发或已作过外放疗后复发；(4)脑内多发性肿瘤或多转移灶者；(5)脑深部肿瘤病人危重或年老不能支持开颅手术而要求采用内放疗者。
3.并发症的处理与预防：间质内放疗由于放射源置入瘤内与外放疗有很大区别，对全身及造血系统影响甚少，对周围正常脑组织损伤轻微，在距源灶区3～4cm以外脑组织则多无影响，故可1～2年内重复多次治疗(9～11) 。间质内放疗采用立体定向置管手术可能出现穿刺道及瘤内活检靶点的出血。本组发生3例，预防措施是：手术操作仔细，对供血丰富的胶质瘤活检后应向活检区注入凝血酶500单位或从穿刺道送入止血海绵压迫止血。对间质内放疗后出现瘤周围水肿加重，应辅以脱水及激素治疗，我们发现此类水肿与外放疗引起的脑坏死水肿有本质的不同。本组所遇行后装铱192 治疗后出现水肿反应的17例在CT或MRI片上显示水肿扩大，而临床体征并无加重表现，经一般性处理多可恢复治疗前状态。
总之，铱192 后装机脑瘤内置管行瘤间质内放疗是目前治疗脑深部胶质瘤的一种有效方法，特别适合应用于术后复发或术后残留瘤床的病例，又可在较短时间内重复照射，值得使用。
参 考 文 献
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(收稿：1997-02-05 修回：1998-02-26) , 百拇医药