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关键词：
整个尿路从肾盏、肾盂、输尿管、膀胱及前列腺尿道均为移行性上皮所覆盖，移行性上皮细胞发生的肿瘤谓之尿路上皮肿瘤。尿路上皮肿瘤可为多发性，一处发现了肿瘤，应注意全尿路的检查，如膀胱发现了肿瘤，应注意上尿路及前列腺尿道的检查，以免发生遗漏。尿路上皮肿瘤以膀胱癌最多见，其次为肾盂及输尿管肿瘤。据青岛医学院1952～1992年800例膀胱肿瘤的分析，97%的膀胱肿瘤来自上皮组织，其中绝大多数为移行性上皮肿瘤(90.4%)，鳞癌占5.9%，腺瘤和腺癌占3.7%。现重点讨论尿路移行性上皮肿瘤。
膀胱癌
膀胱癌为泌尿系统中最常见的肿瘤，在美国为男子第4位最常见的肿瘤，仅次于前列腺癌、肺癌及结肠癌。在我国则排为第8位的肿瘤。发病率男多于女，近30%的膀胱癌为多发性肿瘤。膀胱肿瘤分期见表1。
表1 膀胱肿瘤分期
| Jewett-Strong-Marshall分期 | 国际抗癌协会分期(1987) | |
| 原位癌 | 0 | Tis |
| 非浸润性乳头状肿瘤 | 0 | Ta |
| 粘膜下层浸润 | A | T1 |
| 浅肌层浸润 | B1 | T2 |
| 深肌层浸润 | B2 | T3a |
| 膀胱周围脂肪浸润 | C | T3b |
| 邻近器官浸润 | D1 | T4 |
| 区域淋巴结转移 | D1 | (N1～3 ) |
| 邻区淋巴结转移 | D2 | - |
| 远隔转移 | D2 | M1 |
膀胱癌的自然发展史
临床上习惯将Ta及T1 期肿瘤及原位癌Tis称为表浅膀胱癌，约70%的膀胱肿瘤初发时均为表浅肿瘤，2/3的表浅肿瘤复发，但很少发生肌浸润，余下的1/3则可随时间的推移，向前发展转移，近30%的患者就诊时即已有肌浸润。
Fitzpatrick观察425例Ta期患者，随访5～10年，50%的患者无复发，20%的患者复发1次，30%有一次以上的复发。肿瘤经尿道电切后，3个月内复发者多继续复发，3个月后复发者，则复发的机会大为减少。相隔时间越长，复发的机会愈少，一般只约4%的患者进一步向前发展。所以Ta G1 肿瘤大多为良性肿瘤，很少对病人构成威胁。国内缺乏Ta期肿瘤的随访资料。
与Ta期肿瘤相反，约21%的T1 患者5年内死于膀胱癌，74%的患者复发，早期T1 肿瘤切除后在原位复发者，预后差，类似晚期膀胱癌，所以Ta与T1 肿瘤可视为两种生物活性不同的肿瘤，虽称为浅表肿瘤，但仍具有浸润及转移的危险。Ta 与T1 肿瘤只能靠病理检查确定，有时病检亦发生困难，不同的病理学家对同一标本判断是否有固有层受累存有异议，有时甚至同一病理学家在不同时间对原来的病理标本却作出不同的结论，说明传统的病理检查还存在一定的局限性。
Melicow 1952年首先报告原位癌(Tis)，原位癌亦称上皮内肿瘤，一组2 454例新诊断为膀胱癌的患者，其中250例(10.2%)为原位癌，由于原位癌细胞间的粘合力减退，细胞易于脱落，故脱落细胞检查的阳性率甚高，多病灶的原位癌检出率可达90%，用盐水冲洗膀胱，收集标本，行流式细胞学检查，敏感度更高。Klein等报告71例Tis，阳性率达97%。Tis可有三种表现。
1.无症状的局灶性原位癌：患者病程长，临床毫无症状，多由于检查与致癌物质有接触的患者作尿细胞学筛选检查时发现。
2.有症状的弥漫性原位癌：膀胱内无实体瘤，患者有膀胱刺激症状，尿频、尿痛、会阴不适、伴有镜下血尿，颇似前列腺疾病或膀胱炎。早期患者因对本病缺乏了解，被误认为前列腺增生而行TURP治疗者高达58%。这类患者易于浸润、转移，并可扩散至膀胱以外，侵犯前列腺尿道及输尿管下段。一组21例根治性膀胱切除标本，57%的输尿管下段有病变，62%的尿道受累，57%膀胱颈部有Tis。对有膀胱刺激症状而尿培养阴性不能肯定为炎症者应警惕有Tis的可能，应行膀胱及尿道镜检查及尿脱落细胞检查。
3.癌旁原位癌：癌旁原位癌较为常见，多于膀胱肿瘤患者行膀胱镜检查时作随机活检或于预定部位活检时发现，G1 肿瘤一般不伴随Tis，约50%的G2 、G3 肿瘤均可发现癌旁原位癌，G4 者则发病率更高，鳞状上皮癌及腺癌则不伴有Tis。一组209例T1 患者随访观察，肿瘤伴有Tis者，50%发生肌浸润，而无Tis者，只约2%～3%的肿瘤向深部发展。北京医科大学泌外研究所对26例膀胱全切除标本进行组织学分析，膀胱癌伴发原位癌者22例，检出癌旁原位癌达162处。
原位癌的发展难于预测，有时长期稳定，有时则迅速发展，最近从分子生物学的角度研究Tis，对其发展规律有了进一步的认识。
以上可看出，原位癌、Ta及T1 肿瘤的生物行为差别很大，故1987年第二届膀胱肿瘤国际会议主张取消膀胱表浅肿瘤的称谓而代之以Ta、T1 及Tis。
肌浸润性肿瘤：膀胱癌病人的预后取决于浸润的深度和转移的发生率，一般已有肌浸润的患者预后不良，50%的患者2年内发生远处转移，实际上可能初次就诊时，即已有远处转移，5年存活率不超过15%～30%，不少患者并无表浅肿瘤的过程。而另外有些肌浸润的患者，则预后较好，不论采用根治术或采用较保守的部分膀胱切除或经尿道电切，5年存活率可达50%～85%，说明二者的生物潜能(Intrinsic biological potential)有差别。近来有人通过免疫组织化学方法测定膀胱癌细胞核p53的表达，证明p53表达阳性者的转移、死亡率显著增高，与无p53表达者对比，有显著差异，无p53表达者，即使有肌浸润，发展亦较慢。膀胱癌的生物特性及肿瘤发展规律可能在基因水平才能找到答案。
膀胱癌的分子生物学
由于肿瘤为基因不稳定性疾病，故膀胱癌的研究近来着重于了解染色体的改变，染色体可作为膀胱癌的瘤标，当发现某个特殊染色体突变、缺失时可提供肿瘤发展的规律与趋向。膀胱癌的主要基因改变为原癌基因的激活与抑癌基因的点突变、重排或缺失所造成，通过一系列的基因改变，最后发展成癌。膀胱癌最早发现的原癌基因为H-ras基因，尽管H-ras基因最早在膀胱癌细胞株中发现有突变，但在人类膀胱癌中仅<10%有改变(国内报告则可达60%)。而染色体的杂合子缺失(LOH)及抑癌基因的失活反更为突出。膀胱癌与结肠癌颇相类似，结肠癌的发展规律与基因模型已基本建立，根据Vogelstein的总结，恶性肿瘤的成立，一般需4～5个基因的突变才能从良性肿瘤发展成癌，基因的突变与缺失的总和最后决定肿瘤的生物学行为，基因突变的顺序可能不是主要的。
膀胱癌发现最早丢失9q，Ta肿瘤仅有9q缺失，大多数T1 肿瘤均有9号染色体长臂的缺失，9q的缺失对膀胱癌而言具有特异性，因为在其它肿瘤中尚未发现类似的LOH，9号染色体含有何种抑癌基因，尚不能肯定，所缺失的染色体是否含有其它抑癌基因，或各种LOH间有否协同作用，正待进一步研究。
当表浅肿瘤发现有17p缺失时，病理检查均为高级别(G)肿瘤，而晚期肿瘤则常有17p的缺失。抑癌基因p53即位于17染色体缺失的部位。13q则为Rb基因所在地，结肠癌的抑癌基因位于18q，新近发现的MADR、DPC4抑癌基因亦位于18q，MMACI位于10q,p16则位于9p21。Sidransky(1992)曾提出膀胱癌发展的基因模式如下：
一般认为Ta、T1 肿瘤与原位癌的基因调控存在两种不同的途径，Spruck认为原位癌罕有9杂合子缺失，相反Ta肿瘤中则多见9q的缺失而少见p53突变。Sidransky等(1995)的研究则不支持这种见解，在Tis中9p，9q杂合子的微小缺失仍很常见(77%)，但14q的杂合子缺失，二者间存在显著差异，14qLOH在Ta肿瘤中仅见到9%，而在Tis中则可达70%，故认为14qLOH对原位癌的发展具有关键性的作用。
17p的缺失与p53突变均常见于晚期膀胱癌，当细胞DNA有异常时，野生型p53具有抑制细胞周期，促其早日修复的功能，故也可见到晚期膀胱癌细胞核内的p53表达增高，Esrig对p53表达阳性的晚期癌患者，采用术后辅助化疗，使死亡率减少了2.5倍。突变型p53有对抗凋亡的作用，使癌瘤对化疗不敏感，本组患者对化疗的良好反应可能不是通过凋亡机制，而是抑制细胞周期的制控点(checkpoint)而取得疗效的。实际上p53突变可存在不同的类型，不同类型的突变可产生不同的生物效应，非移码突变(nonframe shift)预后极差，9例患者，15个月内死亡，而5例移码突变(frame shift)患者，60个月后仍存活且无转移。p53突变后，细胞凋亡作用减少，则可表现为对化疗药物耐药，但如影响细胞周期的制控点，则可能增强肿瘤对化疗药物的敏感性，此外，mdm2蛋白可与p53形成反馈，某些病毒蛋白如HPV16E6与p53结合后，可降低p53野生型的功能，p53点突变部位的不同也可产生不同的反应，所以不同类型的p53突变可产生不同的生物效应，不能一概而论。
膀胱癌的转移生化机制
近年来对癌瘤的转移机制作了较为深入的研究，从局限的肿瘤发展到远处转移，将发生一系列的生化改变，Liotta称之为转移三步曲。在正常组织中，细胞与细胞，细胞与细胞外基质相互紧密粘合，现知有四大类细胞粘附分子(CAMs)存在，第一类cadherin；第二类为免疫球蛋白大家族；第三类选择素(selectin)主要在血细胞与血管内皮细胞上表达，白血细胞藉助选择素与血管内壁粘合而向前移动；第四类整合素(Integrin)，由α与β亚单位组成，α与β可组成100余种不同的复合物，充当细胞外基质蛋白的受体，与层蛋白，纤维连合蛋白接合，向内则可与细胞内的骨骼蛋白actin、talin等连合，并可藉此由细胞内向外，或由细胞外向内传递信息。α6 β1 与α6 β4 为层蛋白受体，而α4 β1 ，α4 β7 则为纤维连合蛋白的受体，膀胱癌患者E-cadherin减少时，则肿瘤易转移。
膀胱癌转移时，必须首先突破基底膜，基底膜组成一道屏障防止癌的转移，近年来的研究，癌细胞能分泌一些蛋白酶，分解细胞基底膜，其中主要的有金属蛋白酶，而这些蛋白酶可被蛋白分解酶抑制物(TIMP-2)所阻断。现正进行临床第三期试验治疗。能转移的瘤细胞除能突破基底膜外，尚须具备运动功能，伸出伪足，离开瘤体，进入血管、淋巴而后向远处转移，这些癌细胞可分泌一种自身活动因子(AMF)，膀胱癌患者E-cadherin减少同时伴有AMF(gp78)增加者预后不良，32%的患者于2年内死亡(Otto,1994)。动物实验采用AMF的抑制剂Carboxyamidotriazole可显著地减少肺部转移癌的数目与大小，美国国家癌症研究所正进行第一期临床试验，用以治疗乳腺、结肠、膀胱癌。临床上也可测量肿瘤的E-cadherin，CD44 、AMF、ABO(H)抗原，蛋白酶等以了解膀胱癌的生物活性，预测膀胱癌的预后。浸润性移行性细胞癌的AMF明显高于非浸润性细胞癌，故认为可以细胞的活动指标来区分转移性和非转移性细胞。
膀胱癌的诊断
临床上膀胱癌最常见的症状为无痛性血尿，近85%的患者有此症状，多为全程血尿，也可表现为初期或终末血尿，血尿常间歇性发作。血尿严重时常有血块，或排出洗肉水样尿液及腐肉组织。其次则为尿频、尿急、尿痛，这些膀胱刺激症状常与弥漫性原位癌及浸润性膀胱癌有关。长期不能治愈的“膀胱炎”应警惕为膀胱癌。晚期膀胱癌可引起输尿管梗阻，腰痛、尿毒症，也可出现下肢水肿。腹部肿物、贫血、消瘦。近膀胱颈部的肿物可引起排尿困难。
膀胱癌多见于50岁以上的患者，男多于女。膀胱癌的诊断，除明确肿瘤的存在外，还应进一步了解肿瘤的生物活性、发展趋向、是否会向深层浸润、转移。近来研究认为传统的病理，难于作出准确的判断。染色体、基因的检查优于病理检查。
以研究寄生虫闻名的Lambl于1856年第一次介绍尿脱落细胞检查诊断膀胱癌。尿脱落细胞检查取材方便，简便易行，故认为是较好的诊断方法，但也存在一定的局限性，细胞分化较好的肿瘤，形态上与正常细胞相近，且细胞间粘合较紧不易脱落，故尿脱落细胞检查对诊断早期Ⅰ级肿瘤敏感度较差，对Ⅱ、Ⅲ级肿瘤及原位癌则阳性率较高。但即使在高级别的肿瘤，假阴性仍可达20%，感染、结石、放疗、化疗、异物等均可影响细胞的形态造成假阳性。
最近，Sidransky实验室通过尿细胞中DNA微卫星的分析，检测染色体杂合子的缺失，与20例经膀胱镜检病理证实的膀胱肿瘤进行对照，20例患者19例与病理诊断符合(95%)，而尿脱落细胞检查，18例仅9例与病理一致(50%)，说明分子生物学的诊断远远优于细胞形态学的检查。
在美国，通过PCR方法进行微卫星分析检测DNA的异常只需25～50美元，细胞学检查需150美元，而膀胱镜检则需600美元。现美国国家癌症研究所(NCI)正大力开展疾病的基因诊断，传统的病理检查，犹如读书时只见到了书本的外貌，而DNA分析则见到了书中的内容，采用细胞DNA分析诊断疾病，将为下一世纪的医学发展铺平道路。
人类体细胞的增殖受到染色体端粒Telomere的长度及端粒酶(Telomerase)的控制，端粒酶阳性者，细胞可无限增殖，永生不朽(Immoratl cell)，而一般正常体细胞，则端粒酶表达阴性，实验研究，100种永生细胞，98种端粒酶表达阳性，50种正常组织中，端粒酶表达均阴性。说明检测染色体端粒酶的活性可作为诊断肿瘤的重要标记。Kinoshita(1997)采用尿脱落细胞端粒酶检查，膀胱癌诊断率达98%。
Affymetrix公司设计的DNA芯片可用以探测基因突变和遗传性疾病，芯片一次可监测6 500个基因，用该芯片检查遗传型乳癌基因(BRCAI)，15例中14例诊断正确，现正设计能够同时监测更多人类基因的芯片，说明人类采用基因诊断疾病的时代已经到来，一些古老传统的方法将被逐渐淘汰。
临床上现采用的膀胱肿瘤抗原(BTA)及核基质蛋白(NMP23)，诊断膀胱癌的阳性率约为70%，方法简单、实用，但不能与基因诊断相提并论。
流式细胞学可测定肿瘤细胞内的DNA含量及非整倍体的细胞数并了解细胞的增殖情况，如果非整倍体细胞数超过15%，则可诊断为癌。一般二倍体肿瘤多为低级低期肿瘤，预后较好，但根据纽约Sloan Kettering Cancer Center的经验，22例移行性转移癌中，8例原发癌为二倍体肿瘤，而6例转移癌同样为二倍体肿瘤，低级的表浅癌多为二倍体而易产生假阴性，只对原位癌的诊断准确率较高，可达90%。
总之流式细胞检查并不能准确地判定预后，临床价值并不优于尿脱落细胞检查而且价格昂贵，其它的荧光定量影像分析等，均为定量、形态检查，今后DNA的定量检查必将让位于DNA的定性检查。
排泄性尿路造影：凡是临床怀疑有膀胱癌的患者，均应进行尿路造影检查，虽然不易发现膀胱内的小肿瘤，但可了解上尿路系统有无相同的病变。大的膀胱肿瘤可表现膀胱充盈缺损，膀胱癌伴有输尿管梗阻者，表示该处已发生肌浸润，梗阻严重者可出现肾积水，甚至无功能。确定无功能肾的病理改变，常有一定的困难，肾穿刺造影对肿瘤患者有可能引起瘤细胞播散，近来采用磁共振尿路成像或称磁共振水成像，能使无功能肾的集合系统肾盂、输尿管清晰显影，梗阻愈重显影愈清晰，也可显示出其中存在的肿瘤。
膀胱尿道镜检：所有疑为膀胱癌的患者，均应进行膀胱尿道镜检及双合诊检查，通过膀胱尿道镜检，可确定膀胱内有否肿瘤存在，可了解肿瘤的位置、大小、数目及其形态与基底的情况，膀胱镜检时也可进行肿瘤的活检，及肿瘤周围及其它可疑部位，如尿道等处的活检以进一步了解肿瘤的生物活性及有无癌旁原位癌存在，原发性膀胱原位癌表现粘膜充血，呈苔藓状病变，认为系Tis的典型改变，但也可表现正常。如果膀胱肿瘤为表浅膀胱癌，一般无需作CT、MRI检查，实际上CT及MRI对判断表浅肿瘤的能力也有限，只对肌浸润肿瘤的分期有帮助。
B超、CT及MRI均可用以作膀胱肿瘤的分期，经腹部超声探查，肿瘤<0.5cm者，不易发现，>1cm者83%，>2cm者95%可经超声检查发现并可用以检查肿瘤浸润的深度。经尿道B超探查一般优于经腹部途径。CT常用作膀胱癌的分期，特别对了解有无膀胱外浸润及淋巴结转移有帮助，但淋巴结<1.5cm者，仍难以分辨。MRI的敏感度高于CT，它可作冠状、矢状面扫描，由于不同组织中氢原子的密度不同，弛豫时间也不同，因而在MRI过程中，可发生不同强度的信号，使成像发生鲜明的对比。近来采用Gd-DTPA增强MRI提高了膀胱肿瘤分期的准确性。正电子发射体层摄影术(PET)对诊断远处癌转移有帮助。
肾盂输尿管尿路上皮性肿瘤
肾盂肿瘤约占尿路上皮肿瘤的5%，肾肿瘤的5%～10%，输尿管肿瘤则比肾盂癌更为少见。>90%均为移行性上皮肿瘤。但巴尔干地区肾盂癌的发病很高，占所有肾癌的40%，而且10%为双侧病变，病因不详。过去我国肾盂癌的发病率较高，近来有所下降，原因尚待进一步研究。
40岁前很少发生上尿路移行上皮肿瘤，年青患者多为良性息肉病变。2%～4%的膀胱癌患者发生上尿路上皮肿瘤，职业性膀胱癌患者则可高达13%，而30%～75%的上尿路肿瘤患者在一定时间内均将发生膀胱癌。肾盂、输尿管只是排尿的通道，而膀胱则是贮尿器官，发病率的差别可能因膀胱与尿的贮存及接触时间长有关。
输尿管肿瘤73%发生在下端，24%在中段输尿管，近端只占3%。输尿管、肾盂的壁薄而且血运丰富，肿瘤易浸润转移，故一般预后较膀胱癌差。
临床表现最常见的为血尿，少数为镜下血尿，可出现蠕虫样血条，对病变定位有帮助。患者可有腰部钝痛，血块通过输尿管时也可引起肾绞痛，晚期患者消瘦、贫血、下肢水肿、腹部肿物、骨痛。
诊断：(1)排泄性尿路造影：行尿路造影时，多数患者可发现充盈缺损。充盈缺损应与肠气、外部的压迫、凝血块、不显影结石、脱落的肾乳头及真菌球相鉴别，血管瘤、软斑、气泡也可引起混淆。在肾内，肿瘤可使肾盏或漏斗部充盈不全或完全不充盈，也可引起集合系统的梗阻或不显影，梗阻出现时，常表示有浸润。(2)膀胱镜检和逆行肾盂造影：膀胱镜检时可观察膀胱内部情况，有无肿瘤、输尿管口喷血及肿物从输尿管口脱出。逆行输尿管造影时，最好采用橄榄头导管，将导管头插入输尿管口后进行肾盂、全程输尿管造影，造影剂宜稀释，量不宜过大以免掩盖小的充盈缺损，高渗造影剂可影响细胞的形态，对细胞学诊断造成困难，可选用非离子性造影剂。有条件时，造影应在荧光屏下进行，缓慢注射造影剂，保证充盈良好，又不使集合管过度扩张，使造影剂外溢或返流，影响诊断。输尿管肿瘤的下方扩张，造影后呈高脚酒杯状，对诊断有重要意义，结石下方的输尿管则无此表现。输尿管插管时，导管可盘曲在肿瘤下方扩张的输尿管内称为“Bergman征”。造影后可收集尿液或用盐水冲洗取样作细胞学检查，盐水冲洗可使粘连不紧的细胞易于脱落，增加细胞学检查的准确性。通过输尿管导管也可进行刷取活检，Sheline(1989)报告刷取活检阳性率可达89%，但可引起损伤、出血、输尿管穿孔等并发症。显影欠佳时，可采用B超、CT及MRI检查肿瘤。CT可鉴别充盈缺损是由阴性结石或肿瘤所引起，并可对肿瘤进行分期、了解肿瘤是否向外扩散。
肾穿刺造影对肿瘤而言不是完善的诊断方法，它可能引起肿瘤移植、扩散，新近开展的磁共振水成像技术，可使梗阻的肾盂、输尿管及其内在的肿瘤充分显示出来，加上横断面MR影像，可提供集合系统和肾实质两者的影像。磁共振尿路水成像对肾盂、输尿管肿瘤的诊断，特别对已产生梗阻，不显影的病例，明显地提高了一步，这种方法安全可靠，无不良反应，无需使用造影剂，即使有严重肾功能损害者，亦可应用，缺点是不能诊断结石。
(收稿：1998-08-10)
, 百拇医药