胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能对Ⅱ型糖尿病发生的影响

http://www.100md.com 《中华内科杂志》 1998年第9期

李光伟 胡英华 杨文英 姜亚云 曹辉碧 王金平 萧建中 胡泽溪 潘孝仁 100039 北京，中日友好医院内分泌科(李光伟、杨文英、曹辉碧、萧建中、潘孝仁)；黑龙江省大庆市第一医院心血管病研究室(胡英华、姜亚云、王金平、胡泽溪) 中华内科杂志 1998 9 37 9
关键词：糖尿病，非胰岛素依赖型；胰岛素抵抗；胰岛素分泌 期刊 zhnkzz 0 论著 fur -->

【摘要】 目的 探讨中国非糖尿病人群中胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能对糖尿病发生的影响。方法 以Homa模型的胰岛素抵抗指数(IR)=FINS/22.5e^-lnFPG (FINS为空腹胰岛素，FPG为空腹血糖)及β细胞功能指数(HBCI)=FINS×20/(FPG-3.5)，对409例非糖尿病者6年随访资料进行糖尿病发病危险因素的比例风险模型分析，再以胰岛素敏感性指数(IAI)=1/(FPG×FINS)、胰岛素分泌功能指数(IS)=FINS/FPG这对更简单的指数进行同样分析，并与前者比较。结果 以Homa模型的 IR、HBCI分析显示，排除口服葡萄糖耐量试验2小时血糖、体重指数因素影响后，IR与糖尿病正相关(P<0.05)，HBCI与糖尿病负相关(P<0.01)，生活方式干预有利于减少糖尿病发病危险。与以IAI＝1/(FINS×FPG)、IS＝FINS/FPG分析结果相似。结论 (1)胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能差是Ⅱ型糖尿病发病危险因素；(2)仅涉及空腹血糖及空腹胰岛素的Homa模型在流行病研究中可用于评价胰岛素抵抗及β细胞功能，IAI=1/(FPG×FINS)、IS＝FINS/FPG可在分析中代替Homa模型。

Effects of insulin resistance and insulin secretion on the development of type Ⅱ diabetes mellitus Li Guangwei^* , Hu Yinghua, Yang Wenging, et al. ^* Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029
【Abstract】 Objective To investigate the effects of insulin resistance and insulin secretion on the development of diabetes mellitus in Chinese nondiabetics. Methods 409 cases of non-diabetic Chinese, including 125 with normal glucose tolerance (NGT) and 284 with impaired glucose tolerance (IGT) have been followed for six years for the incidence of diabetes since 1986. Subjects of IGT were involved in a life style intervention clinical trial. Insulin resistance index (IR)=FINS/22.5 e^-lnFPG (FINS: fasting plasma insulin; FPG: fasting plasma glucose) and β-cell function index (HBCI)=FINS×20/(FPG-3.5) in Homa model and the formulae insulin sensitivity index (IAI)=1/(FPG×FINS) and insulin secretion index (IS)=FINS/FPG were used as insulin resistance (or insulin sensitivity) and insulin secretion indices in the proportional hazard analysis . Results IR was positively and HBCI was negatively correlated with the development of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) (P<0.05, P<0.01). Other risk factors of NIDDM include body mass index (BMI) and 2-hour plasma glucose (PG2h) at baseline. Life style intervention was demonstrated as a protective factor and the effect of combination of diet and exercise was likely superior to that of diet or exercise alone. The results did not change, if the more simple indices, IAI=1/(FPG×FINS) and IS=FINS/FPG, in stead of IR and HBCI suggested in Homa model were used. Conclusion (1) Both IR and HBCI are predictors of NIDDM in Chinese non-diabetic population even with life style intervention, which had a remarkable effect on reducing the incidence of NIDDM. (2) Homa model indices of IR and HBCI might be taken as the tools in prospective population-based study. However, the more simple indices, 1/(FPG×FINS) and FINS/FPG were likely to be better alternatives of Homa model indices practically.
【Key words】 Diabetes mellitus, non-insulin-dependent Insulin resistance Insulin secretion

从理论上说，胰岛素抵抗及胰岛β细胞胰岛素分泌功能衰退均为Ⅱ型糖尿病的发病危险因素，都对糖尿病发生有预测作用。但临床研究中以确凿的材料来证实这一点并不容易，其主要原因是研究中缺乏量化的两个危险因素的合适指标。血糖胰岛素钳技术^[1] 、微小模型(minimal model)^[2] 技术复杂，昂贵费时，不太可能用于样本较大的前瞻性研究。因此，它们在同时评估此两个危险因素作用的研究领域中并未发挥重要作用。流行病学研究需要更为简单的胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能指数。Matthews等1985年提出的Homa模型以空腹血糖及胰岛素测定为基础，建立了胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能评估公式，胰岛素抵抗指数(IR)=FINS/22.5 e^-lnFPG (FINS为空腹胰岛素，FPG为空腹血糖)，β细胞功能指数(HBCI)=FINS×20/(FPG-3.5)^[3] 。由于IR物理意义难于理解，且这样的形式在计算机上难于计算，所以未能在全世界普遍应用。1996年Haffner等将Homa模型中的IR计算公式改换为(FPG×FINS)/22.5^[4，5] ，使之在计算机计算成为可能。他们著文表明Homa模型这种简单公式用于前瞻性研究，已证实胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能均为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的预测因素。但他们强调，这种方法是否可行，有必要在其他人群的流行病学研究中进一步评价^[4] 。我们在409例非糖尿病人群中应用Homa模型分析胰岛素抵抗、胰岛素分泌对糖尿病发生的影响。

对象和方法

一、对象
409例非糖尿病者均为1986年～1992年糖耐量低减自然病史及其干预治疗6年前瞻性研究中，在初选阶段测定血浆胰岛素水平的人，年龄25～74岁。糖耐量正常(NGT)：FPG<5.8 mmol/L(105 mg/dl)，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2小时血糖(PG2h)<6.7 mmol/L(120 mg/dl)125例，男63例，女62例；糖耐量低减(IGT)：FPG<7.8 mmol/L(140 mg/dl)，PG2h 7.8～11.1 mmol/L(140～200 mg/dl)284例，男147例，女137例。糖耐量低减者曾随机分组参加干预治疗，在本组中含对照组62例，饮食、运动、饮食加运动干预治疗组分别为81例、73例及68例。干预治疗对降低6年糖尿病发病率的作用见文献[6]。
二、方法
入选者在1986年初访时均测身高、体重，标准OGTT(口服葡萄糖75克)测FPG、PG2h(葡萄糖氧化酶法，批内CV 2.1%，批间CV 4.4%)及FINS、INS2h(RIA法，批内CV 6.4%，批间CV 9.7%)。胰岛素敏感性指数(IAI)=1/(FPG×FINS)^[7] ；IR=(FPG×FINS)/22.5；胰岛素分泌指数(IS)=FINS/FPG；HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)。
三、统计学处理
各指标以±s表示，组间差异显著性以方差分析共同对照组判定。NGT组发生IGT及IGT组发生糖尿病与有关变量关系，以SAS软件进行COX比例风险模型或logistic回归分析，除年龄、体重指数(BMI)、血糖外，其他变量因为非正态分布，均取自然对数，使之正态化后进行分析。

结果

一、组间BMI、OGTT各时间点血糖、胰岛素水平比较
糖耐量低减组的BMI、OGTT各时间点血糖、胰岛素水平均显著高于NGT组。各IGT干预治疗组间血糖水平差异均无显著性(表1)。IGT对照组、各干预治疗组之血糖水平、BMI及年龄与以前我们报告^[6] 的包括测定胰岛素及未测胰岛素者均在内的IGT相应各亚组差别无显著性。

表1 各组一般临床资料(±s)

注：IAI：胰岛素敏感性指数；IR：胰岛素抵抗指数；HBCI：β细胞功能指数；IS：胰岛素分泌指数 组间比较P值均<0.05 与糖耐量减低组的对照组比较，^△ P<0.05；^▲ P<0.001 二、NGT发生IGT及IGT发生糖尿病的危险因素
以Homa模型的IR=(FPG×FINS)/22.5及HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)为自变量，对原糖耐量正常人群进行逐步logistic回归分析，发现初访胰岛素抵抗与随访中IGT发生呈正相关(P<0.05)，而β细胞胰岛素分泌功能及OGTT 2小时血糖水平在P=0.10水平未能进入模型，显示与之相关不显著(表2)。以比例风险模型方法分析IGT人群，结果却显示，干预治疗前胰岛素抵抗与随访中发生糖尿病正相关(P<0.05)，β细胞胰岛素分泌功能与随访中发生糖尿病显著负相关(P<0.01)，治疗前BMI及OGTT 2小时血糖值亦与发生糖尿病显著正相关(P<0.01，P<0.001)。只调整胰岛素抵抗及β细胞胰岛素分泌功能影响，运动、饮食加运动干预均显著降低糖尿病发病危险(P<0.05，P<0.001)，单纯饮食干预与糖尿病边缘相关(P=0.05)。又调整BMI影响后，饮食加运动仍与糖尿病发生显著相关(P<0.001)，单纯运动或饮食干预与糖尿病发生呈边缘相关(表3)。

表2 糖耐量正常人群发生糖耐量低减的危险因素
分析(stepwise logistic regression analysis, n=125)

注：表中之糖耐量低减包括糖耐量低减20例，糖尿病3例；空腹血糖(FPG)及β细胞功能指数(HBCI) 在P=0.10水平未能进入模型；如果以胰岛素敏感性指数(IAI)及空腹胰岛素分泌功能指数(IS)代替胰岛素抵抗指数(IR)、HBCI作自变量，则IAI进入模型，但β值为-0.8587，表中其他数值不变

以另一对简单指数IAI=1/(FPG×FINS)，IS=FINS/FPG代替Homa模型两指数对IGT组进行比例风险模型分析，所得结果完全一致(表3)。

讨论

许多规模较大的研究表明，胰岛素抵抗或高胰岛素血症是Ⅱ型糖尿病的预测因素^[8～10] ，但证明胰岛β细胞胰岛素分泌功能衰退为其预测因素者却很少^[11，12] ，其原因之一是，人们公认在非糖尿病人群中，空腹胰岛素水平是胰岛素抵抗较好的指标，其测定较为普遍；而评估β细胞胰岛素分泌功能则一般认为需做糖负荷后胰岛素、血糖测定，这在大规模流行病学研究中较为困难。

表3 IGT组非胰岛素依赖型糖尿病发病危险因素
多元回归分析(proportional hazard regression analysis)

注：IGT：糖耐量低减；IR：胰岛素抵抗指数；FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰岛素；PG2h：2小时血糖；HBCI：β细胞功能指数；IAI：胰岛素敏感性指数；IS：胰岛素分泌指数：BMI：体重指数；本表为IGT随机分组干预方案资料分析，IR=(FPG×FINS)/22.5；IAI=1/(FPG×FINS)；HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)；IS=FINS/FPG

Homa模型仅从空腹血糖和空腹胰岛素测定能否同时大致估计胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能，成了多年悬而未决的问题，最不利的因素是，单以20×FINS/(FPG-3.5)评估的β细胞胰岛素分泌功能，在IGT组可能高于NGT组(墨西哥裔美国人HBCI在NGT、IGT组分别为257.4±9.6及298.3±23.1，P<0.001)^[5] ，这显然与公认的事实不符。这主要是因为任何胰岛素/血糖比值都受胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的双重影响，不排除胰岛素抵抗的“干扰”，不可能以这类指数正确评估β细胞胰岛素分泌功能。经调整胰岛素抵抗这个混杂因素影响，则恢复了IGT组胰岛素分泌功能劣于NGT组的本来面目(墨西哥裔美国人HBCI在NGT、IGT组分别为275.6±9.2及252.6±22.1，P<0.001)^[5] 。
本研究在寻找Ⅱ型糖尿病预测因素时，在自变量中同时选入胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能指数，消除了对β细胞功能“误判”的可能。结果显示，胰岛素敏感性差及β细胞胰岛素分泌功能差均显著增加发生Ⅱ型糖尿病的危险。在调整以上因素影响后，高BMI和OGTT 2小时血糖也是糖尿病发生的危险因素。与以前不同的是，在这种分析中，不仅仍然显示了我们已证明的干预治疗减少糖尿病发生的作用，而且证明了饮食加运动组的干预效果优于单纯饮食或运动组，而未将胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能两新变量引入之前并未显示饮食加运动的这种优势^[6] 。由以上结果不难看出，空腹状态胰岛素和血糖水平的“乘积”和“比值”确实在某种程度上客观地反映了人群的胰岛素抵抗及β细胞胰岛素分泌功能状态，是在仅能取空腹血测定某些参数的大样本流行病学研究中可供使用的指标。糖耐量正常人群胰岛素抵抗与发生IGT的危险呈正相关，而胰岛素分泌功能与IGT相关不显著也十分合理，因该人群没有胰岛素分泌功能损害。本研究结果的重要性不仅在于它在墨西哥以外的民族证实，仅涉及空腹血糖和胰岛素的指数可在流行病学研究中评估胰岛素敏感性及β细胞功能，更重要的是，在1997年ADA糖尿病专家委员会在流行病学研究中诊断糖尿病仅推荐使用空腹血糖值的今天，这些指数给今后诊断标准统一的糖尿病研究(不做OGTT)提供了实用的评估胰岛素敏感性及β细胞功能的工具，有助于更合理地评定其他危险因素的地位，包括干预治疗的价值。
本研究将Homa模型分析用于糖尿病前瞻性研究，在IGT人群采用比例风险模型分析也优于用仅考虑实验终止状态血糖情况的logistic回归分析^[4] ，所以结果也更为可信。
令人兴奋的是，采用另一对简单指数IAI=1/(FPG×FINS)，IS=FINS/FPG在分析中几乎与Homa模型中那对公式获一样的结果。表4中4种模式的共同因素(自变量)为PG2h、饮食、运动、饮食加运动。模式1、2的区别在胰岛素抵抗分别用IR或IAI，胰岛β细胞分泌功能分别用HBCI或IS，结果糖尿病发病与IR正相关，与IAI负相关，与HBCI或IS负相关，与PG2h正相关，与各种干预治疗负相关，说明用IAI和IS能获得与IR和HBCI类似的结果。模式3、4均增加了因素BMI，其中模式3用IR、HBCI，模式4用IAI、IS，其余因素相同，结果BMI与发病正相关，而单纯的饮食、运动干预作用不明显了，但饮食加运动仍正相关。提示使用Homa模型中那组相对复杂的胰岛素抵抗及β细胞功能公式形式可能是不必要的，尤其是其中的HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)，使某些研究人群中HBCI出现负值，而不得不将那些病例拒之于研究之外^[4，5] 。

表4 IGT组NIDDM发病率与多种危险因素的4种模型

注：IR：胰岛素抵抗指数；IAI：胰岛素敏感性指数；HBCI：β细胞功能指数；IS：胰岛素分泌指数；BMI：体重指数；PG2h：2小时血糖

本方法也有一些不足之处，测定的胰岛素与胰岛素原(proinsulin)有交叉反应，并非纯净胰岛素。如Haffner所指出，Ⅱ型糖尿病胰岛素原不成比例地增加可能会对胰岛素测定有某些影响，但因在IGT人群空腹状态的胰岛素原与真胰岛素比值仅为0.09，与NGT者的0.07十分接近^[5] ，即RIA测定出的胰岛素在非糖尿病人群空腹状态下约90%是真胰岛素，所以据此推测胰岛素原可能未对本研究之胰岛素测定有太多影响，但中国人不同糖耐量水平人群空腹状态胰岛素原与真胰岛素比值仍有待研究。
总之，我们认为：(1)胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌功能受损均为Ⅱ型糖尿病发病危险因素，生活方式干预对降低糖尿病发病率产生了有利的影响。(2)Homa模型之胰岛素抵抗及β细胞胰岛素分泌功能指数在仅能测定空腹血糖、胰岛素的大规模流行病学研究中有实用价值，但它比用简单的空腹血糖、胰岛素“乘积”及“比值”作为参数并无优越性，所以似无将简单指数做如此复杂修正的必要。

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(收稿：1997-09-18 修回：1997-12-05)

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