综合考虑 合理选择——谈制粒工艺与药品生产的适应性
先进的工艺为药品的规模化生产打下了良好的基础。作为口服制剂制备过程中重要的单元操作——制粒正在多方位发展。但是，不同的制粒技术与生产规模、建筑物等多种因素密切相关，企业在选择制粒工艺时需要给予重视。
●生产规模
一步锅法制粒的生产规模可达3~1200升，高效制粒机/流化床组合系统的处理能力可达1800升，流化床顶喷制粒的处理能力为30克~2吨。但连续制粒工艺，如连续流化床制粒、流化床喷雾干燥制粒、微丸制备技术的情况是不同的。尽管这三种技术的处理能力没有上限(如奶粉颗粒通过喷雾干燥可以最高10吨/小时的速度生产)，但是它们不适合极小规模(包括实验室级别)的生产，原因是其达到平衡状态需要一定的处理时间。
●批的定义
必须重视的是，对于连续流化床制粒、流化床喷雾干燥制粒、微丸制备等连续生产工艺来说，如果没有经过称配和预混就连续进料，就需要在容器内收集干燥的颗粒，以确定每一批次每个容器所需的装载量。通常，容器的大小应与片剂包衣时一个批量的大小相符。
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●放大能力
设备的开发通常都是从实验室开始的，因此，生产规模的扩大必须经过设计。对流化床顶喷制粒、高效制粒/流化床组合系统制粒等，其工艺过程通常会随规模的增大而运行愈好。但对一步锅法来说，只有在使用微波进行干燥时，才可能呈线性放大，否则就需增加干燥时间。对于连续生产工艺来说，由于运行时间是惟一需要改变的参数，因此放大也比较简单。但是，若短时运行，设备难以达到放大目的，情况就较为复杂。
●建筑物要求
大规模一步锅法制粒设备重量可达10吨。因此，生产间的地板必须具有足够强度，并且需考虑将设备安装到建筑物上所需的其他辅助装置的重量，特别是当设备安装位置不在底层时。
高效制粒机/流化床组合系统可以实现垂直和水平的生产流程。湿颗粒的输送是一个重要的步骤，将制粒机安装在较高位置，可以使颗粒输送更加简便和安全。因此，需要增加安装高度(一个平台或独立楼层)。
, 百拇医药
由于在连续生产工艺中对于物料的处理要求较为复杂，相关系统须与建筑物融合在一起，并对设备周围的建筑进行修整。例如，生产型流化床可能高达几米，没有必要将整个装置安装在生产间。若按“穿墙式设计”建造流化床，可将所有必要的工艺置于技术区域，并且流化床塔顶部也可被置于生产间上方的技术区域。
●成品率
一个工艺过程的成品率在很大程度上受处理时间和配方的影响。处理时间越长，成品率就越高。制粒过程越潮湿，原料损失就越大，原因是湿物料会黏在壁上。其他的影响因素还包括与产品接触的总表面积、产品的特性等。
●密闭性
在处理毒性或高活性物质时，系统的密闭性是非常重要的。在这种情况下，原料在进出设备时是否能保证系统密闭；系统是否能够自动清洁，至少达到打开时不会有任何危险的水平，都是必须考虑的问题。除制微丸工艺外，密闭的原料流动在以上提及的工艺中都是可以实现的。即使像从高效制粒机将湿颗粒经湿法整粒机整粒后输送到流化床这样的极度灵敏的工艺过程，通过先进的分离阀技术实现与中间周转容器的对接，也能实现全密闭。
, 百拇医药
影响密闭性的因素很多，例如排气滤器能否轻易的被更换而不会产生污染；设备在负压下能否完成连续操作等。并且，尽管类似于流化床、高效制粒机、一步锅、喷雾干燥器这样的单个机器都可以具备有效的自动清洁系统(WIP/CIP)。但是，随着越来越多的上、下游设备被整合在一起，全自动清洁变得越来越复杂，给密闭生产带来了较大的难度。
●有机溶媒
若使用有机溶媒，则必须保证设备的气密性。为消除爆炸的危险，必须确保有机物蒸气和氧气的混合物浓度在爆炸范围以外，或者使用氮气作为工艺气体?br> 此外，对类似于防爆、抑爆或卸爆的设计，都需要进行分选，但一步锅法除外。这是因为只有在干燥步骤中才会有爆炸危险，而一步锅法中的干燥过程是在真空状态下完成的。若排气中含有有机物蒸气，则需对其进行清除。可以通过在一个封闭的循环中进行冷却、吸收或催化燃烧，将有机物蒸气清除掉。
●热敏性原料
, 百拇医药
为成功地处理热敏性原料，需对其温度、暴露时间、湿度及含氧量进行仔细的控制。
一步锅法制粒提供了一种在真空下安全的干燥方法，特别是在使用有机溶媒进行制粒时。因为在这种情况下，相应的温度会更低。然而，在喷雾干燥器中，温度会相当高，不过出现的时间很短。流化床制粒则是在喷雾及干燥开始阶段使用较高的进气温度，随后会慢慢降低，并维持在一个较低的温度。
●处方限制
高效制粒机可针对各种处方进行制粒。在使用一步锅法制粒时，则必须考虑暴露在微波中的各成分的变化。特别是在使用新原料时，应该对其进行测试。因为，微波吸收情况取决于含湿量及实际温度，而新原料有可能出现意外过热的情况。
流化床具有分粒器的作用，经其处理的原料的粒度分布是相似的。但是，用其处理非常细的粉末时，细粉可能会聚集在过滤区域。这时，通过加入液体喷雾可以解决。若喷雾干燥器喷入的是悬浮液，则悬浮颗粒的大小应小于30微米，以便获得良好的雾化效果。若需运用挤出工艺，则需采用特定的配方，如包含大量微晶纤维素的配方等。
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●黏合剂
在口服制剂的生产中，高速制粒机几乎取代了中、低速制粒机。因为通过增加机械能，只需用较少的黏合剂就能形成相似特性的颗粒，而且在制粒过程中添加的液体愈少，则干燥过程中的舴⒘烤陀。庋嵊薪细叩拇砹浚⒓跣?br>制备活性药物的难度。
●细粉的数量
如果细粉(小于63微米)所占的百分比过大，则会出现颗粒流动性差、分层及片剂成型差等问题。若采用微丸制备工艺，由于所有的原料都被混合成挤出物，因此最终产品中不会有细粉产生。若采用流化床顶喷制粒、流化床喷雾干燥工艺，细粉不会被排出，而是被反吹至工作区，并可能黏结成颗粒。一步锅法制粒中的细粉数量之多，是所有真空干燥装置中最典型的。如果发现问题，可通过调节处方来减少细粉数量。
●均一性和流动性
现有的制粒工艺一般不存在产品均一性问题。所有成分在液体阶段被混合，随后通过制粒可以达到较好的均一性。
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连续流化床制粒机中的原料生产环节很少会出现均一性问题。但如果对系统刚启动后和刚停止前的产品分开进行检查，并且没有与中间生产的产品进行混合，则可能出现均一性问题。
制粒的主要目的是得到能够自由流动的原料。因此，只有能达到该项要求的工艺，才是企业所关心的。高效制粒机可生产更稠密、强度更稳定的颗粒。但在真空干燥过程中，一部分颗粒会被破坏而产生大量的细粉。
●堆密度和溶解度
堆密度取决于原料的物理密度、黏合剂的类型和数量、所选择的工艺参数等。
颗粒溶解度的大小取决于颗粒表面及结构。由低剪切力的设备生产的颗粒是开放多孔的结构，因而，具有较好的速溶性，但其强度却不够稳定。
(祝华), 百拇医药
●生产规模
一步锅法制粒的生产规模可达3~1200升，高效制粒机/流化床组合系统的处理能力可达1800升，流化床顶喷制粒的处理能力为30克~2吨。但连续制粒工艺，如连续流化床制粒、流化床喷雾干燥制粒、微丸制备技术的情况是不同的。尽管这三种技术的处理能力没有上限(如奶粉颗粒通过喷雾干燥可以最高10吨/小时的速度生产)，但是它们不适合极小规模(包括实验室级别)的生产，原因是其达到平衡状态需要一定的处理时间。
●批的定义
必须重视的是，对于连续流化床制粒、流化床喷雾干燥制粒、微丸制备等连续生产工艺来说，如果没有经过称配和预混就连续进料，就需要在容器内收集干燥的颗粒，以确定每一批次每个容器所需的装载量。通常，容器的大小应与片剂包衣时一个批量的大小相符。
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●放大能力
设备的开发通常都是从实验室开始的，因此，生产规模的扩大必须经过设计。对流化床顶喷制粒、高效制粒/流化床组合系统制粒等，其工艺过程通常会随规模的增大而运行愈好。但对一步锅法来说，只有在使用微波进行干燥时，才可能呈线性放大，否则就需增加干燥时间。对于连续生产工艺来说，由于运行时间是惟一需要改变的参数，因此放大也比较简单。但是，若短时运行，设备难以达到放大目的，情况就较为复杂。
●建筑物要求
大规模一步锅法制粒设备重量可达10吨。因此，生产间的地板必须具有足够强度，并且需考虑将设备安装到建筑物上所需的其他辅助装置的重量，特别是当设备安装位置不在底层时。
高效制粒机/流化床组合系统可以实现垂直和水平的生产流程。湿颗粒的输送是一个重要的步骤，将制粒机安装在较高位置，可以使颗粒输送更加简便和安全。因此，需要增加安装高度(一个平台或独立楼层)。
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由于在连续生产工艺中对于物料的处理要求较为复杂，相关系统须与建筑物融合在一起，并对设备周围的建筑进行修整。例如，生产型流化床可能高达几米，没有必要将整个装置安装在生产间。若按“穿墙式设计”建造流化床，可将所有必要的工艺置于技术区域，并且流化床塔顶部也可被置于生产间上方的技术区域。
●成品率
一个工艺过程的成品率在很大程度上受处理时间和配方的影响。处理时间越长，成品率就越高。制粒过程越潮湿，原料损失就越大，原因是湿物料会黏在壁上。其他的影响因素还包括与产品接触的总表面积、产品的特性等。
●密闭性
在处理毒性或高活性物质时，系统的密闭性是非常重要的。在这种情况下，原料在进出设备时是否能保证系统密闭；系统是否能够自动清洁，至少达到打开时不会有任何危险的水平，都是必须考虑的问题。除制微丸工艺外，密闭的原料流动在以上提及的工艺中都是可以实现的。即使像从高效制粒机将湿颗粒经湿法整粒机整粒后输送到流化床这样的极度灵敏的工艺过程，通过先进的分离阀技术实现与中间周转容器的对接，也能实现全密闭。
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影响密闭性的因素很多，例如排气滤器能否轻易的被更换而不会产生污染；设备在负压下能否完成连续操作等。并且，尽管类似于流化床、高效制粒机、一步锅、喷雾干燥器这样的单个机器都可以具备有效的自动清洁系统(WIP/CIP)。但是，随着越来越多的上、下游设备被整合在一起，全自动清洁变得越来越复杂，给密闭生产带来了较大的难度。
●有机溶媒
若使用有机溶媒，则必须保证设备的气密性。为消除爆炸的危险，必须确保有机物蒸气和氧气的混合物浓度在爆炸范围以外，或者使用氮气作为工艺气体?br> 此外，对类似于防爆、抑爆或卸爆的设计，都需要进行分选，但一步锅法除外。这是因为只有在干燥步骤中才会有爆炸危险，而一步锅法中的干燥过程是在真空状态下完成的。若排气中含有有机物蒸气，则需对其进行清除。可以通过在一个封闭的循环中进行冷却、吸收或催化燃烧，将有机物蒸气清除掉。
●热敏性原料
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为成功地处理热敏性原料，需对其温度、暴露时间、湿度及含氧量进行仔细的控制。
一步锅法制粒提供了一种在真空下安全的干燥方法，特别是在使用有机溶媒进行制粒时。因为在这种情况下，相应的温度会更低。然而，在喷雾干燥器中，温度会相当高，不过出现的时间很短。流化床制粒则是在喷雾及干燥开始阶段使用较高的进气温度，随后会慢慢降低，并维持在一个较低的温度。
●处方限制
高效制粒机可针对各种处方进行制粒。在使用一步锅法制粒时，则必须考虑暴露在微波中的各成分的变化。特别是在使用新原料时，应该对其进行测试。因为，微波吸收情况取决于含湿量及实际温度，而新原料有可能出现意外过热的情况。
流化床具有分粒器的作用，经其处理的原料的粒度分布是相似的。但是，用其处理非常细的粉末时，细粉可能会聚集在过滤区域。这时，通过加入液体喷雾可以解决。若喷雾干燥器喷入的是悬浮液，则悬浮颗粒的大小应小于30微米，以便获得良好的雾化效果。若需运用挤出工艺，则需采用特定的配方，如包含大量微晶纤维素的配方等。
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●黏合剂
在口服制剂的生产中，高速制粒机几乎取代了中、低速制粒机。因为通过增加机械能，只需用较少的黏合剂就能形成相似特性的颗粒，而且在制粒过程中添加的液体愈少，则干燥过程中的舴⒘烤陀。庋嵊薪细叩拇砹浚⒓跣?br>制备活性药物的难度。
●细粉的数量
如果细粉(小于63微米)所占的百分比过大，则会出现颗粒流动性差、分层及片剂成型差等问题。若采用微丸制备工艺，由于所有的原料都被混合成挤出物，因此最终产品中不会有细粉产生。若采用流化床顶喷制粒、流化床喷雾干燥工艺，细粉不会被排出，而是被反吹至工作区，并可能黏结成颗粒。一步锅法制粒中的细粉数量之多，是所有真空干燥装置中最典型的。如果发现问题，可通过调节处方来减少细粉数量。
●均一性和流动性
现有的制粒工艺一般不存在产品均一性问题。所有成分在液体阶段被混合，随后通过制粒可以达到较好的均一性。
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连续流化床制粒机中的原料生产环节很少会出现均一性问题。但如果对系统刚启动后和刚停止前的产品分开进行检查，并且没有与中间生产的产品进行混合，则可能出现均一性问题。
制粒的主要目的是得到能够自由流动的原料。因此，只有能达到该项要求的工艺，才是企业所关心的。高效制粒机可生产更稠密、强度更稳定的颗粒。但在真空干燥过程中，一部分颗粒会被破坏而产生大量的细粉。
●堆密度和溶解度
堆密度取决于原料的物理密度、黏合剂的类型和数量、所选择的工艺参数等。
颗粒溶解度的大小取决于颗粒表面及结构。由低剪切力的设备生产的颗粒是开放多孔的结构，因而，具有较好的速溶性，但其强度却不够稳定。
(祝华), 百拇医药