老产品宝刀不老 新产品应运而生——器官移植免疫抑制剂市场分析
我国器官移植事业近年来正处于快速发展阶段。以肾移植为例，自2000年以来，我国肾移植每年在以5000余例次递增，到2003年底，已累计完成肾移植5万多例次，肾移植年移植量仅次于美国。促进器官移植事业蓬勃发展的因素除了医疗技术水平的不断提高之外，还有两个不容忽视的因素，那就是免疫抑制剂的更新换代和其在临床上的广泛推广。
■品种丰富
免疫抑制剂在器官移植的发展中占有非常重要的地位，它对器官移植患者的长期存活以及移植物保持良好功能都起着重要作用。可以说，免疫抑制剂的研究应用极大地推动了临床器官移植的发展和进步。根据作用机制和主要功能的不同，目前临床正在应用的免疫抑制剂基本上可以划分为5大类。
▲细胞因子抑制剂
目前此类型的免疫抑制剂正在临床应用或试用中的有3种：环孢素A、FK506(化学名他克莫司)和雷帕霉素(Rapa)。
, 百拇医药
▲DNA合成抑制剂
该类药物主要有硫唑嘌呤(Aza)、酶酚酸酯(商品名为骁悉)、咪唑拉宾(MZR)和麦考酚钠(米芙)。
▲皮质类固醇
目前最常用的皮质类固醇药物有强的松、甲基强的松龙。
▲抗淋巴细胞抗体
可以分为多克隆抗体和单克隆抗体。目前临床应用的多克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体(赛尼哌、舒莱)。
▲其他免疫抑制剂
如环磷酰胺、百令胶囊等。
整个器官移植免疫抑制剂的发展历程，基本上可以划分为两个大的阶段。
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环孢素A被发现以前，硫唑嘌呤是临床上最重要的器官移植免疫抑制剂，因而该时期被称为硫唑嘌呤时代。1963年，人类成功地实施了第一例人体肝脏移植，但在之后的10年内肝脏移植并未能广泛开展，原因在于器官移植后，移植受者的血液淋巴系统识别移植物，并视其为外来异物，从而引发免疫反应，导致移植物被破坏。上世纪60年代早期，人们开始应用氨甲喋呤和环磷酰胺于活体肾移植病人，出现排斥时则给予泼尼松，但病人会因药物的毒、副作用而死亡。于是硫唑嘌呤被用作抗排斥药物，硫唑嘌呤与强的松联用具有协同作用，可干扰免疫反应的不同阶段，可逆转已经产生的排斥反应。硫唑嘌呤的开发利用使器官移植事业取得了第一次突破性进展。
环孢素A是20世纪70年代从挪威高原土壤中分离出的生物活性物质，由瑞士山德士药厂(诺华公司前身之一)的科研人员研究发现。诺华公司于1984年成功上市了环孢素A产品山地明，并于1995年对山地明进行剂型改造，形成了现在临床中广泛应用的新山地明。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，它的临床应用是20多年来器官移植的最重大进展。在肝脏移植中联合应用环孢素A和强的松，多数接受移植者能够存活相当长的时间。环孢素A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得以实现。环孢素A是20多年来推动器官移植发展的最重要的第二代免疫抑制药物。
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与此同时，世界上很多著名的医药企业也在研究新型免疫抑制剂。1984年，日本藤泽药厂从日本东京郊外的筑波山中分离出一株放线菌，它分泌的物质具有生物功能，被命名为FK506，其分子结构与环孢素A完全不同，但抑制效应相似。FK506的应用不仅使肾脏、肝脏、心脏和肺的移植效果得到较大的改善，它还使小肠及其他所有的腹腔脏器移植成为可能。与常规免疫抑制剂治疗相比，FK506具有提高移植生存率、降低急性排斥反应发生率、降低感染率、对类固醇相对无依赖性及副作用较少等特点。目前，FK506与环孢素A均是器官移植中最重要、最基础的免疫抑制剂。
■各领风骚
本着安全、有效、经济的原则，目前国内各器官移植中心大都采用了三联免疫抑制方案，即环孢素A+硫唑嘌呤(骁悉)+激素或者FK506+硫唑嘌呤(骁悉)+激素。也有采用四联法的，即在三联的基础上加用ATG或ALG或OKT3或赛尼哌或舒莱等。自1984年上市以来，环孢素A被陆续推广应用到临床各种器官和组织的移植，获得了广泛的成功，直至今日，环孢素A仍位居各种临床移植抑制用药之首。据北京诺华制药有限公司移植及中枢神经药品事业部总监吴云鹏介绍，环孢素A目前仍然是临床中不可或缺的基础免抑制剂。诺华公司的环孢素A(商品名新山地明)2004年在中国的销售额约为1.5亿元，今年预计将有超过20%的增长，销售额将达到1.8亿元。诺华公司的有关统计数据显示，在中国的大城市医院临床用药中，新山地明的市场份额约占整个环孢素A产品市场的54%，中美华东制药公司的新赛斯平约占20%的市场份额，该市场还有华北制药的田可、浙江瑞邦制药的强盛、丽珠集团的丽珠环明等产品，但这些公司所占的市场份额还比较小。尽管国产药价格相对低廉，但是由于在专业学术推广、临床试验方面无法与跨国药企的进口药、合资药相比，因而市场前景不容乐观。据悉，为了推动中国器官捐献与移植事业健康发展，诺华公司2003年与中国卫生部签署了一项为期4年的合作协议，投入约960万元人民币开展公众宣传教育，支持学术研究和交流。尽管这种投入并不直接产生经济效益，但长期来说，对诺华公司的产品推广和应用还是大有帮助的。而这种投入是国内的药品生产企业做不到的。据吴云鹏介绍，诺华的新山地明加上另外一种免疫抑制剂舒莱(2004年实现销售额约2000万元)，其市场份额大约占了中国的移植免疫抑制药物市场份额的30%。
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FK506是继环孢素A之后开发出的另一种亲免疫结合剂。日本藤泽药厂的FK506制剂普乐可复(Prograf)现已取得国际性成功，已在美国、加拿大、鹿⑷?br>本等几个主要市场上市，预测全球最高销售额将达到9亿美元。自2000年前后进入中国市场以来，FK506已成为预防、治疗排斥反应以及自身免疫性肝炎的一线药物。但由于FK506价格昂贵，很多器官移植患者在经济上无法接受，因而其推广应用也受到了一定的限制。目前已有国内药品生产企业如华北制药等开始着手开发该类产品。
酶酚酸酯是一种强效、新型的免疫抑制剂，它是酶酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高达94%。该类产品主要由罗氏制药公司控制销售，其产品骁悉占了同类产品90%以上的市场份额。据了解，骁悉是1995年开始被广泛地应用，随后获准用于具有排斥反应危险的肾移植病人。1998年、2000年和2001年骁悉分别被获准用于预防心脏、肾脏和儿童肾移植后的急性排斥反应。在过去的十年中，全球范围内已有超过593，000例病人服用骁悉。在骁悉有良好业绩表现的基础上，罗氏制药公司在中国的移植免疫抑制药物市场已经占据了约40%的市场份额。
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雷帕霉素是一种链霉素属丝状菌发酵产生的一种具有抗真菌作用的大环内酯类抗生素，由美国惠氏公司(Wyeth)生产。作为一种新型高效的免疫抑制剂，雷帕霉素日益受到了人们关注，现在已投入临床使用。研究表明，雷帕霉素与环孢素A或激素合用能有效预防排斥反应，减少急性排斥反应的发生率，并可减少环孢素A和激素的剂量，或短期使用后停用激素。由于该药在中国市场刚上市不久，估计年销售额目前只有几百万元，但其市场前景引人注目。
由于环孢素A、FK506、硫唑嘌呤、酶酚酸酯等免疫抑制剂在临床应用中还存在不同程度的毒副作用，因而继续开发高效、低毒和有抗慢性排斥作用的化学和生物药物，仍然强蒲Ъ颐堑牟恍缸非蟆6孀琶庖咭├硌А⒚庖呱镅Ъ跋喙?br>边缘学科的发展，人们对免疫抑制剂的研究正变得越来越深入，一些新型免疫抑制剂如FTY720(一种新合成的免疫抑制剂)、赛尼哌、舒莱等相继问世。这些新型免疫抑制剂的诞生将为器官移植患者提供更好的用药选择方案。
文/本报记者 魏小刚, 百拇医药
■品种丰富
免疫抑制剂在器官移植的发展中占有非常重要的地位，它对器官移植患者的长期存活以及移植物保持良好功能都起着重要作用。可以说，免疫抑制剂的研究应用极大地推动了临床器官移植的发展和进步。根据作用机制和主要功能的不同，目前临床正在应用的免疫抑制剂基本上可以划分为5大类。
▲细胞因子抑制剂
目前此类型的免疫抑制剂正在临床应用或试用中的有3种：环孢素A、FK506(化学名他克莫司)和雷帕霉素(Rapa)。
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▲DNA合成抑制剂
该类药物主要有硫唑嘌呤(Aza)、酶酚酸酯(商品名为骁悉)、咪唑拉宾(MZR)和麦考酚钠(米芙)。
▲皮质类固醇
目前最常用的皮质类固醇药物有强的松、甲基强的松龙。
▲抗淋巴细胞抗体
可以分为多克隆抗体和单克隆抗体。目前临床应用的多克隆抗体有抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)，单克隆抗体有OKT3和CD25抗体(赛尼哌、舒莱)。
▲其他免疫抑制剂
如环磷酰胺、百令胶囊等。
整个器官移植免疫抑制剂的发展历程，基本上可以划分为两个大的阶段。
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环孢素A被发现以前，硫唑嘌呤是临床上最重要的器官移植免疫抑制剂，因而该时期被称为硫唑嘌呤时代。1963年，人类成功地实施了第一例人体肝脏移植，但在之后的10年内肝脏移植并未能广泛开展，原因在于器官移植后，移植受者的血液淋巴系统识别移植物，并视其为外来异物，从而引发免疫反应，导致移植物被破坏。上世纪60年代早期，人们开始应用氨甲喋呤和环磷酰胺于活体肾移植病人，出现排斥时则给予泼尼松，但病人会因药物的毒、副作用而死亡。于是硫唑嘌呤被用作抗排斥药物，硫唑嘌呤与强的松联用具有协同作用，可干扰免疫反应的不同阶段，可逆转已经产生的排斥反应。硫唑嘌呤的开发利用使器官移植事业取得了第一次突破性进展。
环孢素A是20世纪70年代从挪威高原土壤中分离出的生物活性物质，由瑞士山德士药厂(诺华公司前身之一)的科研人员研究发现。诺华公司于1984年成功上市了环孢素A产品山地明，并于1995年对山地明进行剂型改造，形成了现在临床中广泛应用的新山地明。环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑，它的临床应用是20多年来器官移植的最重大进展。在肝脏移植中联合应用环孢素A和强的松，多数接受移植者能够存活相当长的时间。环孢素A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得以实现。环孢素A是20多年来推动器官移植发展的最重要的第二代免疫抑制药物。
, 百拇医药
与此同时，世界上很多著名的医药企业也在研究新型免疫抑制剂。1984年，日本藤泽药厂从日本东京郊外的筑波山中分离出一株放线菌，它分泌的物质具有生物功能，被命名为FK506，其分子结构与环孢素A完全不同，但抑制效应相似。FK506的应用不仅使肾脏、肝脏、心脏和肺的移植效果得到较大的改善，它还使小肠及其他所有的腹腔脏器移植成为可能。与常规免疫抑制剂治疗相比，FK506具有提高移植生存率、降低急性排斥反应发生率、降低感染率、对类固醇相对无依赖性及副作用较少等特点。目前，FK506与环孢素A均是器官移植中最重要、最基础的免疫抑制剂。
■各领风骚
本着安全、有效、经济的原则，目前国内各器官移植中心大都采用了三联免疫抑制方案，即环孢素A+硫唑嘌呤(骁悉)+激素或者FK506+硫唑嘌呤(骁悉)+激素。也有采用四联法的，即在三联的基础上加用ATG或ALG或OKT3或赛尼哌或舒莱等。自1984年上市以来，环孢素A被陆续推广应用到临床各种器官和组织的移植，获得了广泛的成功，直至今日，环孢素A仍位居各种临床移植抑制用药之首。据北京诺华制药有限公司移植及中枢神经药品事业部总监吴云鹏介绍，环孢素A目前仍然是临床中不可或缺的基础免抑制剂。诺华公司的环孢素A(商品名新山地明)2004年在中国的销售额约为1.5亿元，今年预计将有超过20%的增长，销售额将达到1.8亿元。诺华公司的有关统计数据显示，在中国的大城市医院临床用药中，新山地明的市场份额约占整个环孢素A产品市场的54%，中美华东制药公司的新赛斯平约占20%的市场份额，该市场还有华北制药的田可、浙江瑞邦制药的强盛、丽珠集团的丽珠环明等产品，但这些公司所占的市场份额还比较小。尽管国产药价格相对低廉，但是由于在专业学术推广、临床试验方面无法与跨国药企的进口药、合资药相比，因而市场前景不容乐观。据悉，为了推动中国器官捐献与移植事业健康发展，诺华公司2003年与中国卫生部签署了一项为期4年的合作协议，投入约960万元人民币开展公众宣传教育，支持学术研究和交流。尽管这种投入并不直接产生经济效益，但长期来说，对诺华公司的产品推广和应用还是大有帮助的。而这种投入是国内的药品生产企业做不到的。据吴云鹏介绍，诺华的新山地明加上另外一种免疫抑制剂舒莱(2004年实现销售额约2000万元)，其市场份额大约占了中国的移植免疫抑制药物市场份额的30%。
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FK506是继环孢素A之后开发出的另一种亲免疫结合剂。日本藤泽药厂的FK506制剂普乐可复(Prograf)现已取得国际性成功，已在美国、加拿大、鹿⑷?br>本等几个主要市场上市，预测全球最高销售额将达到9亿美元。自2000年前后进入中国市场以来，FK506已成为预防、治疗排斥反应以及自身免疫性肝炎的一线药物。但由于FK506价格昂贵，很多器官移植患者在经济上无法接受，因而其推广应用也受到了一定的限制。目前已有国内药品生产企业如华北制药等开始着手开发该类产品。
酶酚酸酯是一种强效、新型的免疫抑制剂，它是酶酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高达94%。该类产品主要由罗氏制药公司控制销售，其产品骁悉占了同类产品90%以上的市场份额。据了解，骁悉是1995年开始被广泛地应用，随后获准用于具有排斥反应危险的肾移植病人。1998年、2000年和2001年骁悉分别被获准用于预防心脏、肾脏和儿童肾移植后的急性排斥反应。在过去的十年中，全球范围内已有超过593，000例病人服用骁悉。在骁悉有良好业绩表现的基础上，罗氏制药公司在中国的移植免疫抑制药物市场已经占据了约40%的市场份额。
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雷帕霉素是一种链霉素属丝状菌发酵产生的一种具有抗真菌作用的大环内酯类抗生素，由美国惠氏公司(Wyeth)生产。作为一种新型高效的免疫抑制剂，雷帕霉素日益受到了人们关注，现在已投入临床使用。研究表明，雷帕霉素与环孢素A或激素合用能有效预防排斥反应，减少急性排斥反应的发生率，并可减少环孢素A和激素的剂量，或短期使用后停用激素。由于该药在中国市场刚上市不久，估计年销售额目前只有几百万元，但其市场前景引人注目。
由于环孢素A、FK506、硫唑嘌呤、酶酚酸酯等免疫抑制剂在临床应用中还存在不同程度的毒副作用，因而继续开发高效、低毒和有抗慢性排斥作用的化学和生物药物，仍然强蒲Ъ颐堑牟恍缸非蟆6孀琶庖咭├硌А⒚庖呱镅Ъ跋喙?br>边缘学科的发展，人们对免疫抑制剂的研究正变得越来越深入，一些新型免疫抑制剂如FTY720(一种新合成的免疫抑制剂)、赛尼哌、舒莱等相继问世。这些新型免疫抑制剂的诞生将为器官移植患者提供更好的用药选择方案。
文/本报记者 魏小刚, 百拇医药