软伤热敷贴的制备与临床验证
【摘要】 目的 研制软伤热敷贴并评价其疗效。 方法 将中医外敷热疗与中药溶液外敷透皮吸收相结合，制成外用贴剂，按照《中国药典》标准建立质控方法，依据《中药新药临床研究指导原则》进行临床疗效评价。 结果 剂型设计合理，质控方法可靠，临床验证无不良反应发生，总有效率96.67%。 结论 该制剂用于治疗四肢，关节扭伤挫伤和各种软组织劳损，筋膜炎引起的局部肿痛等有特效。
【关键词】 软伤热敷贴;软组织损伤;制剂
软伤热敷贴系舟山中医骨伤联合医院伤科传统用药与现代治疗方式相结合的新型制剂，具有舒筋活血，温经通络，消肿止痛的功能，用于治疗关节扭伤挫伤，骨折、脱位后期关节肿痛、活动不利，各种软组织劳损，筋膜炎引起的局部肿痛等。
1 处方、制法与用法
1.1 处方 红花、细辛、马钱子(制)、乳香、附子(制)、没药、川芎、丁香、甘草、樟脑。
1.2 制法 以上10味，除樟脑外，其余没药等9味混合，粉碎成粗粉，置有盖容器中，加入70%乙醇适量，密盖，搅拌或振摇，浸渍5日，倾取上清液;同法再提取一次，合并浸出液，加甘油适量，搅拌均匀，静置24h，滤过，加入樟脑，搅拌均匀，分装成每支8ml，即得。
1.3 用法 取出“软伤热敷贴”产热药袋，将软伤热敷药液8ml(另附小药瓶)均匀挤涂在敷袋吸药面上，将敷面(药面)置于患处，再用胶带敷贴牢固即可。每日一贴。急性损伤、红肿热痛的化脓性皮炎、皮肤破损者、对酒精过敏者及孕妇禁用。
2 质量控制标准
2.1 性状 本品红棕色或深红色的液体。
2.2 鉴别 (1)取本品40ml，水浴蒸干。残渣用氯仿-乙醇(10:1)混合液5ml与浓氨试液0.5ml，密闭，振摇5min放置2h，滤过，滤液作为供试品。另取士的宁和马钱子对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，取上述两种溶液10ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨水试液(4:5:0.6:0.4)为展开剂展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中分别与对照品色谱相应的位置上，显相同的斑点。(2)取40ml药液，加石油醚(30℃～60℃)5ml放置10h，时时振摇，静置，取上清液1ml，挥干后，残渣加甲醇1ml，使溶解。再加2%3，5-二甲基苯甲酸，加甲醇溶液2～3滴与甲醇饱和的氢氧化钾溶液2滴，显红紫色。
3 临床验证
本临床试验方案是对“软伤热敷贴”与空白对照治疗软组织损伤中、后期等病症，评价其有效和安全性的随机、平行对照临床研究。
3.1 病例选择
3.1.1 符合中医软组织损伤诊断标准
(1)气滞血瘀型:因外伤或劳损而发病，局部肿胀、刺痛，痛有定处，瘀血斑消退后呈黄褐色，关节活动受限。
(2)血虚寒凝型:为损伤后期或慢性软组织损伤。以局部疼痛为主，轻度肿胀及压痛，如在关节附近则影响关节的活动。诊断标准，选择符合要求患者300例。性别不限。
3.2 验证设计 验证分组:随机分两组。第一组为治疗组100例，其中，急性腰肌劳损中期22例;腰间盘突出症19例;膝关节韧带损伤11例;肩周炎15例;骨关节软组织损伤13例;风湿性关节炎20例。单给“软伤热敷贴”。第二组为对照组100例，其中，急性腰肌劳损中期21例;腰间盘突出症21;膝关节韧带损伤9例;肩周炎14例;骨关节软组织损伤15例;风湿性关节炎20例。给予针灸、推拿的治疗。
以上两组病例在试验期内，均不得合并给予与“软伤热敷贴”具有相同作用或对试验有影响的药物。
3.3 不良反应观察 皮肤出现发痒、皮疹、水疱、红肿等过敏反应和刺激反应，以及其它非治疗效应。
3.4 疗效判断标准 治愈:肿胀、疼痛消除，功能活动正常无阳性体征;好转:肿胀、瘀斑减退，疼痛减轻，功能活动好转;无效:肿胀、疼痛，功能活动无改善。
3.5 统计学方法 将两组的结果进行统计学χ 2 检验。
3.6 临床验证疗效 治疗组:100例，治愈59例，占59%，好转38例，占38%，无效3例，占3%，总有效率97%。无非治疗效应(过敏反应和刺激性)。对照组:100例，治愈16例，占16%，好转47例，占47%，无效37例，占37%，总有效率63%。两组对比，治疗组治愈率和总有效率明显优于对照组(P<0.001)。
4 讨论
该制剂具有热疗和药物治疗双重作用，外敷热疗是中医传统治疗方法 [2] ，实践证明该法对于软组织损伤具有很好的治疗作用，并可促进功能的恢复。中药外敷是以皮肤给药为途径，药物经皮肤吸收而起治疗作用，影响药物透皮吸收的主要因素有两个方面，即药物的理化性质和皮肤的可透性，后者起主导作用，而阻碍药物透皮吸取的主要屏障又是皮肤表面的角质层，所以，要增加药物的透皮吸取量，就必须解决角质层的软化、溶解、疏松，使其利于药物的通过。该剂型采用加热式的外敷给药，使药物可通过以下方式透皮吸收:(1)水合作用:热敷贴接触皮肤后，若以≤47℃加热和刺激皮肤，被贴部位就会形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层因含水量提高而膨胀呈多孔状态，局部血液循环加快，十分有利于药物的透皮渗透;(2)经动脉通道吸收:药物通过角质层转运和皮表深层转运而被吸收，药物通过一种和多种途径吸收进入血液循环;与传统单纯的常温外敷给药方法相比，该剂型的设计，在一定程度上降低了皮肤角质层的药物屏障作用。此外，该药为溶液剂，省去了有效成分溶出这一过程，可直接透皮吸收。所以，该药比传统的外敷药在剂型设计上更科学、更合理、更有利于药物的透皮吸收，在理论上可显著提高药物生物利用度。
【参考文献】
1 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部).北京:化学工业出版社，2000，附录IN，38，30.
2 俞永光，唐大军，喻刚.通络活血热敷灵治疗骨伤病360例临床研究.中医药学刊，2002，20(4):454-455.
作者单位:1010020内蒙古第二医院药剂科2浙江省舟山市中医骨伤联合医院药剂科
(编辑:秋 实), http://www.100md.com(邓一农 吴飞跃)
【关键词】 软伤热敷贴;软组织损伤;制剂
软伤热敷贴系舟山中医骨伤联合医院伤科传统用药与现代治疗方式相结合的新型制剂，具有舒筋活血，温经通络，消肿止痛的功能，用于治疗关节扭伤挫伤，骨折、脱位后期关节肿痛、活动不利，各种软组织劳损，筋膜炎引起的局部肿痛等。
1 处方、制法与用法
1.1 处方 红花、细辛、马钱子(制)、乳香、附子(制)、没药、川芎、丁香、甘草、樟脑。
1.2 制法 以上10味，除樟脑外，其余没药等9味混合，粉碎成粗粉，置有盖容器中，加入70%乙醇适量，密盖，搅拌或振摇，浸渍5日，倾取上清液;同法再提取一次，合并浸出液，加甘油适量，搅拌均匀，静置24h，滤过，加入樟脑，搅拌均匀，分装成每支8ml，即得。
1.3 用法 取出“软伤热敷贴”产热药袋，将软伤热敷药液8ml(另附小药瓶)均匀挤涂在敷袋吸药面上，将敷面(药面)置于患处，再用胶带敷贴牢固即可。每日一贴。急性损伤、红肿热痛的化脓性皮炎、皮肤破损者、对酒精过敏者及孕妇禁用。
2 质量控制标准
2.1 性状 本品红棕色或深红色的液体。
2.2 鉴别 (1)取本品40ml，水浴蒸干。残渣用氯仿-乙醇(10:1)混合液5ml与浓氨试液0.5ml，密闭，振摇5min放置2h，滤过，滤液作为供试品。另取士的宁和马钱子对照品，加氯仿制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，取上述两种溶液10ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨水试液(4:5:0.6:0.4)为展开剂展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品色谱中分别与对照品色谱相应的位置上，显相同的斑点。(2)取40ml药液，加石油醚(30℃～60℃)5ml放置10h，时时振摇，静置，取上清液1ml，挥干后，残渣加甲醇1ml，使溶解。再加2%3，5-二甲基苯甲酸，加甲醇溶液2～3滴与甲醇饱和的氢氧化钾溶液2滴，显红紫色。
3 临床验证
本临床试验方案是对“软伤热敷贴”与空白对照治疗软组织损伤中、后期等病症，评价其有效和安全性的随机、平行对照临床研究。
3.1 病例选择
3.1.1 符合中医软组织损伤诊断标准
(1)气滞血瘀型:因外伤或劳损而发病，局部肿胀、刺痛，痛有定处，瘀血斑消退后呈黄褐色，关节活动受限。
(2)血虚寒凝型:为损伤后期或慢性软组织损伤。以局部疼痛为主，轻度肿胀及压痛，如在关节附近则影响关节的活动。诊断标准，选择符合要求患者300例。性别不限。
3.2 验证设计 验证分组:随机分两组。第一组为治疗组100例，其中，急性腰肌劳损中期22例;腰间盘突出症19例;膝关节韧带损伤11例;肩周炎15例;骨关节软组织损伤13例;风湿性关节炎20例。单给“软伤热敷贴”。第二组为对照组100例，其中，急性腰肌劳损中期21例;腰间盘突出症21;膝关节韧带损伤9例;肩周炎14例;骨关节软组织损伤15例;风湿性关节炎20例。给予针灸、推拿的治疗。
以上两组病例在试验期内，均不得合并给予与“软伤热敷贴”具有相同作用或对试验有影响的药物。
3.3 不良反应观察 皮肤出现发痒、皮疹、水疱、红肿等过敏反应和刺激反应，以及其它非治疗效应。
3.4 疗效判断标准 治愈:肿胀、疼痛消除，功能活动正常无阳性体征;好转:肿胀、瘀斑减退，疼痛减轻，功能活动好转;无效:肿胀、疼痛，功能活动无改善。
3.5 统计学方法 将两组的结果进行统计学χ 2 检验。
3.6 临床验证疗效 治疗组:100例，治愈59例，占59%，好转38例，占38%，无效3例，占3%，总有效率97%。无非治疗效应(过敏反应和刺激性)。对照组:100例，治愈16例，占16%，好转47例，占47%，无效37例，占37%，总有效率63%。两组对比，治疗组治愈率和总有效率明显优于对照组(P<0.001)。
4 讨论
该制剂具有热疗和药物治疗双重作用，外敷热疗是中医传统治疗方法 [2] ，实践证明该法对于软组织损伤具有很好的治疗作用，并可促进功能的恢复。中药外敷是以皮肤给药为途径，药物经皮肤吸收而起治疗作用，影响药物透皮吸收的主要因素有两个方面，即药物的理化性质和皮肤的可透性，后者起主导作用，而阻碍药物透皮吸取的主要屏障又是皮肤表面的角质层，所以，要增加药物的透皮吸取量，就必须解决角质层的软化、溶解、疏松，使其利于药物的通过。该剂型采用加热式的外敷给药，使药物可通过以下方式透皮吸收:(1)水合作用:热敷贴接触皮肤后，若以≤47℃加热和刺激皮肤，被贴部位就会形成一种汗水难以蒸发扩散的密闭状态，使角质层因含水量提高而膨胀呈多孔状态，局部血液循环加快，十分有利于药物的透皮渗透;(2)经动脉通道吸收:药物通过角质层转运和皮表深层转运而被吸收，药物通过一种和多种途径吸收进入血液循环;与传统单纯的常温外敷给药方法相比，该剂型的设计，在一定程度上降低了皮肤角质层的药物屏障作用。此外，该药为溶液剂，省去了有效成分溶出这一过程，可直接透皮吸收。所以，该药比传统的外敷药在剂型设计上更科学、更合理、更有利于药物的透皮吸收，在理论上可显著提高药物生物利用度。
【参考文献】
1 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部).北京:化学工业出版社，2000，附录IN，38，30.
2 俞永光，唐大军，喻刚.通络活血热敷灵治疗骨伤病360例临床研究.中医药学刊，2002，20(4):454-455.
作者单位:1010020内蒙古第二医院药剂科2浙江省舟山市中医骨伤联合医院药剂科
(编辑:秋 实), http://www.100md.com(邓一农 吴飞跃)