步骤简化 收率提高——联邦制药舒巴坦匹酯合成研究展示新看点
根据文献和专利报道，目前舒巴坦匹酯的三种合成工艺路线存在步骤烦琐、收率低的缺点。珠海联邦制药股份有限公司研究所从事药物合成工作的罗湘冀工程师等经过实验研究和广泛论证，对该制剂的合成工艺进行了改进。新的合成工艺路线以舒巴坦钠盐为原料，与匚焖崧燃柞ピ诩苑侵首尤芗炼谆琼?DMSO)中反应18小时，然后经水稀释、过滤得到舒巴坦匹酯。反应收率可达到80%以上。由于该路线不用萃取、减压蒸馏、层析等分离操作步骤，简化了工艺，减少了反应原料，并使收率提高，有利于工业化生产。
据罗湘冀介绍，舒巴坦匹酯的合成工艺路线有三种。第一条合成路线是以舒巴坦为原料、二甲基甲酸胺(DMF)为溶剂，与特戊酸氯甲酯在有机碱二异丙基乙胺的存在下，经酯化反应得到舒巴坦匹酯。第二条合成路线是以舒巴坦为原料、丙酮为溶剂，经酯化反应得到舒巴坦匹酯。第三条合成路线是以6-APA为起始原料，经重氮化、溴化、氧化，羧基的酯化反应在脱卤反应之前进行。
在第一条工艺路线中，舒巴坦匹酯的分离步骤是经乙酸乙酯萃取后，减压蒸除溶剂，在甲醇和水中结晶。收率为65%，产品色泽偏黄。第二条工艺路线是在酯化反应后浓缩反应液，经柱层析(50%乙酸乙酯/正己烷)分离得到舒巴坦匹酯。但在这两条合成工艺路线中，反应混合物的分离较复杂。而第三条合成路线步骤多，总收率低于50%。
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针对这一情况，研究人员根据文献报道，对舒巴坦匹酯制定了新的合成工艺，即以舒巴坦钠盐为原料，在DMSO中，与特戊酸氯甲酯在室温条件下反应18小时，然后用水稀释反应混合物，过滤即可得到舒巴坦匹酯。
据技术人员介绍，在舒巴坦匹酯粗品的制备中，可先将舒巴坦钠盐悬浮在DMSO中，加入特戊酸氯甲酯，在20℃～25℃下，搅拌反应18小时。反应结束后，将反应物冷却至5℃，随后滴加水。在此过程中，反应物一开始变为澄清，后来则慢慢出现浑浊，有晶体析出。滴毕，搅拌30分钟，滤过，即得舒巴坦匹酯白色晶体(粗品)。收率为85%。在精制讨校苑从σ航屑跹拐袅螅厥誅MSO套用。随后，将95%的乙醇加热至60℃，取舒巴坦匹酯粗品分批加入。在固体溶解后，加入活性炭，于60℃下搅拌脱色10分钟，趁热过滤。在室温下搅拌滤液30分钟后，会有针状晶体析出。随后，在0℃下搅拌1小时，滤过，用冷乙醇洗涤，真空干燥，即可得晶体。收率可达80%。
罗湘冀说，与前三种合成工艺相比，在该合成反应中，不用有机碱二异丙基乙胺作为催化剂，舒巴坦钠盐不溶于溶剂，而是悬浮在反应液中与特戊酸氯甲酯直接进行酯化反应，且不用萃取和减压蒸馏、层析等分离操作步骤，直接结晶过滤即可得到目标产物，从而简化了工艺，减少了反应原料，反应条件温和，易于控制，并且收率较高。
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比较研究还表明，在上述固-液相的反应里，在DMSO、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环等中，以DMSO为溶剂的反应收率最高；助溶剂NaI对舒巴坦钠在溶剂DMSO中的反应影响不大，在溶剂DMF中加入助溶剂NaI，可得到舒巴坦匹酯64%的收率。技术人员分析，由于DMSO具有强极性，离子化程度较高，能极大程度地溶解舒巴坦钠，使舒巴坦钠的阴离子富有反应活性，因此可得到满意的反应收率。所以，DMSO是合成舒巴坦匹酯的最佳溶剂选择。然而在丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环等极性较小的溶剂中，由于溶剂的离子化程度比较低，在没有NaI的作用下，反应几乎不能进行。但加入NaI后，收率也很低。
(向洪丽)
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舒巴坦匹酯为β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的一种口服前体药物。在体内的杀菌作用归因于其母体化合物舒巴坦。其用于配合羟氨苄青霉素治疗由金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。舒巴坦匹酯经口服后在胃肠道被吸收，并迅速在肠黏膜和血中水解释放舒巴坦而进入循环。它克服了舒巴坦口服吸收差、血浓度低的缺点。, 百拇医药
据罗湘冀介绍，舒巴坦匹酯的合成工艺路线有三种。第一条合成路线是以舒巴坦为原料、二甲基甲酸胺(DMF)为溶剂，与特戊酸氯甲酯在有机碱二异丙基乙胺的存在下，经酯化反应得到舒巴坦匹酯。第二条合成路线是以舒巴坦为原料、丙酮为溶剂，经酯化反应得到舒巴坦匹酯。第三条合成路线是以6-APA为起始原料，经重氮化、溴化、氧化，羧基的酯化反应在脱卤反应之前进行。
在第一条工艺路线中，舒巴坦匹酯的分离步骤是经乙酸乙酯萃取后，减压蒸除溶剂，在甲醇和水中结晶。收率为65%，产品色泽偏黄。第二条工艺路线是在酯化反应后浓缩反应液，经柱层析(50%乙酸乙酯/正己烷)分离得到舒巴坦匹酯。但在这两条合成工艺路线中，反应混合物的分离较复杂。而第三条合成路线步骤多，总收率低于50%。
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针对这一情况，研究人员根据文献报道，对舒巴坦匹酯制定了新的合成工艺，即以舒巴坦钠盐为原料，在DMSO中，与特戊酸氯甲酯在室温条件下反应18小时，然后用水稀释反应混合物，过滤即可得到舒巴坦匹酯。
据技术人员介绍，在舒巴坦匹酯粗品的制备中，可先将舒巴坦钠盐悬浮在DMSO中，加入特戊酸氯甲酯，在20℃～25℃下，搅拌反应18小时。反应结束后，将反应物冷却至5℃，随后滴加水。在此过程中，反应物一开始变为澄清，后来则慢慢出现浑浊，有晶体析出。滴毕，搅拌30分钟，滤过，即得舒巴坦匹酯白色晶体(粗品)。收率为85%。在精制讨校苑从σ航屑跹拐袅螅厥誅MSO套用。随后，将95%的乙醇加热至60℃，取舒巴坦匹酯粗品分批加入。在固体溶解后，加入活性炭，于60℃下搅拌脱色10分钟，趁热过滤。在室温下搅拌滤液30分钟后，会有针状晶体析出。随后，在0℃下搅拌1小时，滤过，用冷乙醇洗涤，真空干燥，即可得晶体。收率可达80%。
罗湘冀说，与前三种合成工艺相比，在该合成反应中，不用有机碱二异丙基乙胺作为催化剂，舒巴坦钠盐不溶于溶剂，而是悬浮在反应液中与特戊酸氯甲酯直接进行酯化反应，且不用萃取和减压蒸馏、层析等分离操作步骤，直接结晶过滤即可得到目标产物，从而简化了工艺，减少了反应原料，反应条件温和，易于控制，并且收率较高。
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(向洪丽)
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