肿瘤基因治疗聚焦p53基因
日前，深圳赛百诺基因技术有限公司的彭朝辉教授因重组人腺病毒p53(今又生)的研发成功而获得了中国药学发展奖天士力创新药物奖。这一事实显示出肿瘤基因治疗已开始引起了我国肿瘤治疗领域专家们的关注。
目前，基因治疗的研究范围相当广。其研究对象已由原来的遗传病扩展到肿瘤、传染病和心血管等疾病,而且研究的重点已转移到肿瘤基因治疗方面。据统计，在所有临床方案中，针对肿瘤治疗的试验约占66%。尽管我国在肿瘤基因治疗的临床研究还比较少，但在临床前实验方面取得了丰硕成果：目前对脑胶质瘤、喉癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌等多种癌症的基因治疗已经进行了较多的研究。
必须遵循五大伦理原则
肿瘤治疗历经百余年发展至今，可以说已经相当完善了，常规手段很难再有大的突破。因而，人们已越来越多的把希望寄托在基因治疗上。“基因治疗之父”——美国肿瘤治疗专家W.French Adenrson博士甚至断言，没有任何一项其他疗法能像基因治疗那样，为攻克困扰人类健康的重大疾病(如癌症)提供治愈的可能。
, 百拇医药
应该说明的是，基因治疗能使细胞内产生内源性目的蛋白质或多肽，从而产生特异的生物治疗作用。基因治疗这种特性使得给药更加特异、高效和安全。因而，有人预测，21世纪将是基因治疗的时代,基因治疗将治愈那些目前无法有效治愈的疾病，如癌症、心血管病、遗传病和艾滋病等。
但是，基于基因治疗的研究现状和其固有的高风险性，目前开展基因治疗必须遵循以下伦理原则：科学性原则。开展基因治疗必须有严谨的科学态度,不能急功近利,更不能为经济利益所驱使而放弃原则；优后原则。鉴于无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段,均没有稳定的疗效和绝对的安全性,所以对患者的治疗仍然应以常规治疗为主。在无法用常规手段治疗或维持的情况下,才考虑基因治疗,而且基因治疗在临床上的应用，必需经过严格的审批程序并时刻受到监督；治病救人原则、知情同意原则、保密和公正原则。只有坚持这些原则，才能使基因治疗尤其是肿瘤的基因治疗正规化和持久化。
尽管基因治疗目前还处于起步阶段，在目的基因有效性及作用持久性、载体的靶向性和基因转移系统的可控性等方面存在一系列有待解决的问题，但可以预见，基因治疗离人们将越来越近，尤其是我国研发的世界第一个肿瘤基因治疗产品“重组人腺病毒p53”在去年的上市，无疑将极大地推动这种态势。据世界权威专家估计，到2020年，基因治疗产业将成为生物医药行业的主力军，将有100种基因治疗药物上市。不久的将来，基因治疗在肿瘤治疗中将发挥巨大的作用。
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p53是相关研究的重中之重
在肿瘤的基因治疗中，所采用方法有多种，既有针对肿瘤细胞本身的，也有针对肿瘤新生血管的，还有针对免疫功能的。在所有的基因治疗研究中，抑癌基因是研究的重点之一，而在抑癌基因中，p53基因又是重点中的重点。p53基因定位于17号染色体短臂(17p13.1)，其基因组DNA长约20kb(千碱基对),由11个外显子和10个内含子组成，因为表达分子量为53KD蛋白而名。p53蛋白的主要功能是维护细胞基因组的稳定,在参与细胞周期调控、诱导细胞凋亡的过程中发挥着关键性的作用。众多的实验已经证明，p53基因在人类肿瘤中突变率最高，平均达50%~60%，并且与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关，有望成为癌症治疗的逻辑靶点，所以p53基因从一开始就成为人们进行基因治疗的首选基因。
在美国、德国、英国、日本等国家，肿瘤的p53基因治疗已开始进入I/II期或III期临床试验，多用来治疗一些晚期的肿瘤病人，其结果令人鼓舞。美国Carbone等日前报道采用支气管肺泡灌注腺病毒p53治疗25例支气管肺泡癌患者，剂量为剂量从2×109-2×1012PFU,在24例可评价病例中，4%(1/24)肿瘤部分消退，71%肿瘤停止生长。在国内，北京同仁医院韩德民、黄志刚等近年开始采用重组腺病毒p53基因药物(SBN-1)治疗结合手术治疗12例晚期头颈癌病人，结果证明SBN-1安全无毒，随访结果显示，12例患者3年无复发(目前临床上中晚期喉癌术后6~12月复发率为30%左右)，其中1例此次治疗前曾5次手术，平均9个月复发1次，但第6次手术后接受基因治疗，结果至今无复发。
, http://www.100md.com
除了单独用于晚期肿瘤的治疗外，p53基因更被看好的前景是，它还可以配合放、化疗，提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。Gurnani等日前观察了p53基因结合化疗对头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的作用，结果发现，p53基因能显著增加化疗的效果，而没有增加毒副作用。美国Nemunaitis等最近在支气管镜下或CT引导下，瘤内注射腺病毒p53基因联合顺铂化疗，结果治疗的24患者中，17人完全缓解，2人部分缓解，4人进展。
美国著名的Introgen公司近年来在世界范围内的34个中心进行了重组腺病毒p53制品Advexin联合化疗治疗晚期头颈部肿瘤的3个II期试验，并随后发布阶段性进展报告称，在166个复发性晚期头颈肿瘤病人中，有60%的病人肿瘤消退或停止生长，其疗效明显高于单纯化疗。
2004年4月，Introgen公司在第95届美国癌症研究学会(AACR)年会上报告，217例复发晚期头颈肿瘤患者中，10%的肿瘤患者完全或部分消退，59%患者停止生长。在配合放疗方面，Spitz等用野生型p53基因基因转染结肠癌细胞株W60，结果表明，照射2戈瑞后，细胞存活率从53%降至23%，FCM(流式细胞术)结果也证实，野生型p53基因转染给携带突变型p53基因细胞后，与单独照射比，可显著增加肿瘤细胞的凋亡率。北京大学临床肿瘤学院张珊文教授等用腺病毒介导p53基因感染人胃癌细胞，两天后照射4戈瑞，发现放射增效比达2.2~3.6，而且这种作用不依赖于胃癌细胞内在的p53基因状态。
, 百拇医药
在美国，已经完成了p53基因治疗头颈鳞癌的II临床试验，结果证明p53基因可以提高肿瘤放疗疗效约3倍。美国Swish鄄er等近年来报道了腺病毒p53联合放疗治疗非小细胞肺癌的II临床试验结果，19例不适合手术或化疗的晚期肺癌病人中，5%肿瘤完全消退，58%肿瘤部分消退，16%肿瘤停止生长。我国上市的重组人腺病毒p53的临床相关研究结果显示，该药迄今已治疗包括头颈癌、肝癌、肺癌、胃癌等43种肿瘤共2500余患者，证明其安全有效。
(肖绍文 张珊文)
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基因治疗与基因工程药物治疗有着很大的区别。基因工程在药物方面，最终是制造出一种蛋白类的药物，如干扰素、白介素等，这类药物进入人体后，还存在组织分布、代谢等多方面的问题。而基因治疗则不同，它是将目的基因放进特定的载体中，然后导入人体，诱导这些基因在人体细胞中能制造出治疗疾病所需要的蛋白质，通过这些蛋白来达到根治的目的。, 百拇医药(肖绍文；张珊文)
目前，基因治疗的研究范围相当广。其研究对象已由原来的遗传病扩展到肿瘤、传染病和心血管等疾病,而且研究的重点已转移到肿瘤基因治疗方面。据统计，在所有临床方案中，针对肿瘤治疗的试验约占66%。尽管我国在肿瘤基因治疗的临床研究还比较少，但在临床前实验方面取得了丰硕成果：目前对脑胶质瘤、喉癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌等多种癌症的基因治疗已经进行了较多的研究。
必须遵循五大伦理原则
肿瘤治疗历经百余年发展至今，可以说已经相当完善了，常规手段很难再有大的突破。因而，人们已越来越多的把希望寄托在基因治疗上。“基因治疗之父”——美国肿瘤治疗专家W.French Adenrson博士甚至断言，没有任何一项其他疗法能像基因治疗那样，为攻克困扰人类健康的重大疾病(如癌症)提供治愈的可能。
, 百拇医药
应该说明的是，基因治疗能使细胞内产生内源性目的蛋白质或多肽，从而产生特异的生物治疗作用。基因治疗这种特性使得给药更加特异、高效和安全。因而，有人预测，21世纪将是基因治疗的时代,基因治疗将治愈那些目前无法有效治愈的疾病，如癌症、心血管病、遗传病和艾滋病等。
但是，基于基因治疗的研究现状和其固有的高风险性，目前开展基因治疗必须遵循以下伦理原则：科学性原则。开展基因治疗必须有严谨的科学态度,不能急功近利,更不能为经济利益所驱使而放弃原则；优后原则。鉴于无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段,均没有稳定的疗效和绝对的安全性,所以对患者的治疗仍然应以常规治疗为主。在无法用常规手段治疗或维持的情况下,才考虑基因治疗,而且基因治疗在临床上的应用，必需经过严格的审批程序并时刻受到监督；治病救人原则、知情同意原则、保密和公正原则。只有坚持这些原则，才能使基因治疗尤其是肿瘤的基因治疗正规化和持久化。
尽管基因治疗目前还处于起步阶段，在目的基因有效性及作用持久性、载体的靶向性和基因转移系统的可控性等方面存在一系列有待解决的问题，但可以预见，基因治疗离人们将越来越近，尤其是我国研发的世界第一个肿瘤基因治疗产品“重组人腺病毒p53”在去年的上市，无疑将极大地推动这种态势。据世界权威专家估计，到2020年，基因治疗产业将成为生物医药行业的主力军，将有100种基因治疗药物上市。不久的将来，基因治疗在肿瘤治疗中将发挥巨大的作用。
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p53是相关研究的重中之重
在肿瘤的基因治疗中，所采用方法有多种，既有针对肿瘤细胞本身的，也有针对肿瘤新生血管的，还有针对免疫功能的。在所有的基因治疗研究中，抑癌基因是研究的重点之一，而在抑癌基因中，p53基因又是重点中的重点。p53基因定位于17号染色体短臂(17p13.1)，其基因组DNA长约20kb(千碱基对),由11个外显子和10个内含子组成，因为表达分子量为53KD蛋白而名。p53蛋白的主要功能是维护细胞基因组的稳定,在参与细胞周期调控、诱导细胞凋亡的过程中发挥着关键性的作用。众多的实验已经证明，p53基因在人类肿瘤中突变率最高，平均达50%~60%，并且与肿瘤细胞的生长和凋亡明显相关，有望成为癌症治疗的逻辑靶点，所以p53基因从一开始就成为人们进行基因治疗的首选基因。
在美国、德国、英国、日本等国家，肿瘤的p53基因治疗已开始进入I/II期或III期临床试验，多用来治疗一些晚期的肿瘤病人，其结果令人鼓舞。美国Carbone等日前报道采用支气管肺泡灌注腺病毒p53治疗25例支气管肺泡癌患者，剂量为剂量从2×109-2×1012PFU,在24例可评价病例中，4%(1/24)肿瘤部分消退，71%肿瘤停止生长。在国内，北京同仁医院韩德民、黄志刚等近年开始采用重组腺病毒p53基因药物(SBN-1)治疗结合手术治疗12例晚期头颈癌病人，结果证明SBN-1安全无毒，随访结果显示，12例患者3年无复发(目前临床上中晚期喉癌术后6~12月复发率为30%左右)，其中1例此次治疗前曾5次手术，平均9个月复发1次，但第6次手术后接受基因治疗，结果至今无复发。
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除了单独用于晚期肿瘤的治疗外，p53基因更被看好的前景是，它还可以配合放、化疗，提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。Gurnani等日前观察了p53基因结合化疗对头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的作用，结果发现，p53基因能显著增加化疗的效果，而没有增加毒副作用。美国Nemunaitis等最近在支气管镜下或CT引导下，瘤内注射腺病毒p53基因联合顺铂化疗，结果治疗的24患者中，17人完全缓解，2人部分缓解，4人进展。
美国著名的Introgen公司近年来在世界范围内的34个中心进行了重组腺病毒p53制品Advexin联合化疗治疗晚期头颈部肿瘤的3个II期试验，并随后发布阶段性进展报告称，在166个复发性晚期头颈肿瘤病人中，有60%的病人肿瘤消退或停止生长，其疗效明显高于单纯化疗。
2004年4月，Introgen公司在第95届美国癌症研究学会(AACR)年会上报告，217例复发晚期头颈肿瘤患者中，10%的肿瘤患者完全或部分消退，59%患者停止生长。在配合放疗方面，Spitz等用野生型p53基因基因转染结肠癌细胞株W60，结果表明，照射2戈瑞后，细胞存活率从53%降至23%，FCM(流式细胞术)结果也证实，野生型p53基因转染给携带突变型p53基因细胞后，与单独照射比，可显著增加肿瘤细胞的凋亡率。北京大学临床肿瘤学院张珊文教授等用腺病毒介导p53基因感染人胃癌细胞，两天后照射4戈瑞，发现放射增效比达2.2~3.6，而且这种作用不依赖于胃癌细胞内在的p53基因状态。
, 百拇医药
在美国，已经完成了p53基因治疗头颈鳞癌的II临床试验，结果证明p53基因可以提高肿瘤放疗疗效约3倍。美国Swish鄄er等近年来报道了腺病毒p53联合放疗治疗非小细胞肺癌的II临床试验结果，19例不适合手术或化疗的晚期肺癌病人中，5%肿瘤完全消退，58%肿瘤部分消退，16%肿瘤停止生长。我国上市的重组人腺病毒p53的临床相关研究结果显示，该药迄今已治疗包括头颈癌、肝癌、肺癌、胃癌等43种肿瘤共2500余患者，证明其安全有效。
(肖绍文 张珊文)
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基因治疗与基因工程药物治疗有着很大的区别。基因工程在药物方面，最终是制造出一种蛋白类的药物，如干扰素、白介素等，这类药物进入人体后，还存在组织分布、代谢等多方面的问题。而基因治疗则不同，它是将目的基因放进特定的载体中，然后导入人体，诱导这些基因在人体细胞中能制造出治疗疾病所需要的蛋白质，通过这些蛋白来达到根治的目的。, 百拇医药(肖绍文；张珊文)