病毒性肝炎防治方案
二、病原学诊断
(一)病原学分型
目前病毒性肝炎的病原至少有五型，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)及戊型肝炎病毒(HEV)。
关于GBV-C/HGV和TTV的致病性问题尚有争议，且目前国内外尚无正式批准的诊断试剂可供检测，因此，不宜将GBV-C/HGV和TTV纳入常规病毒性肝炎的实验室检测。
(二)各型病毒性肝炎病原学诊断依据
1. 甲型肝炎：急性肝炎患者血清抗-HAV IgM阳性，可确诊为HAV近期感染。在慢性乙型肝炎或自身免疫性肝病患者血清中检测抗-HAV IgM阳性时，判断HAV重叠感染应慎重，须排除类风湿因子(RF)及其他原因引起的假阳性。接种甲型肝炎疫苗后2～3周约8%～20%接种者可产生抗-HAV IgM，应注意鉴别。
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2. 乙型肝炎：有以下任何一项阳性，可诊断为现症HBV感染：①血清HBsAg阳性；②血清HBV DNA阳性；③血清抗-HBc IgM阳性；④肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBV DNA阳性。
(1)急性乙型肝炎诊断 必须与慢性乙型肝炎急性发作鉴别。诊断急性乙型肝炎可参考下列动态指标：①HBsAg滴度由高到低，HBsAg消失后抗-HBs阳转；②急性期抗-HBc IgM滴度高，抗-HBc IgG阴性或低水平。
(2)慢性乙型肝炎诊断 临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志阳性。
(3)慢性HBsAg携带者诊断 无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。
3. 丙型肝炎：(1)急性丙型肝炎诊断 临床符合急性肝炎，血清或肝内HCV RNA阳性；或抗-HCV阳性，但无其他型肝炎病毒的急性感染标志。(2)慢性丙型肝炎诊断 临床符合慢性肝炎，除外其他型肝炎，血清抗-HCV阳性，或血清和/或肝内HCV RNA阳性。
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4.丁型肝炎：(1)急性丁型肝炎的诊断：①急性HDV、HBV同时感染急性肝炎患者，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗-HDV IgM阳性，抗-HDV IgG低滴度阳性；或血清和/或肝内HDVAg及HDV RNA阳性。②HDV、HBV重叠感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者，血清HDV RNA和/或HDVAg阳性，或抗-HDV IgM和抗-HDV IgG阳性，肝内HDV RNA和/或肝内HDVAg阳性。(2)慢性丁型肝炎诊断：临床符合慢性肝炎，血清抗-HDV IgG持续高滴度，HDV RNA持续阳性，肝内HDV RNA和/或HDVAg阳性。
5. 戊型肝炎：急性肝炎患者血清抗-HEV阳转或滴度由低到高，或抗-HEV阳性>1:20，或斑点杂交法或逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)检测血清和/或粪便HEV RNA阳性。目前抗-HEV IgM的检测试剂尚未标准化，仍需继续研究，但抗-HEV IgM检测可作为急性戊型肝炎诊断的参考。
(三)确立诊断 凡临床诊断为急性、慢性、重型、淤胆型肝炎或肝炎肝硬化病例，经病原学或血清学特异方法确定为某一型的肝炎时即可确诊。两种或两种以上肝炎病毒同时感染者称为同时感染(co-infection)。在已有一种肝炎病毒感染基础上，又感染另一型肝炎病毒称为重叠感染(super-infection)。
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确诊的肝炎病例命名是以临床分型与病原学分型相结合，肝组织病理学检查结果附后。例如：(1)病毒性肝炎，甲型(或甲型和乙型同时感染)，急性黄疸型(或急性无黄疸型)。(2)病毒性肝炎，乙型(或乙型和丁型重叠感染)，慢性(中度)，G2 S3(炎症活动程度2；纤维化程度3)。(3)病毒性肝炎，丙型，亚急性重型，腹水型，早期(或中期或晚期)。(4)HBsAg携带者近期感染另一型肝炎病毒时可命名如下：①病毒性肝炎，甲型(或戊型)，急性黄疸型；②HBsAg携带者。
对甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒标志均阴性者可诊断为：急性肝炎，病原未定；或慢性肝炎，病原未定。
三、组织病理学诊断
组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的金标准。为避免因穿刺组织太小给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺，标本长度须在1cm以上(1.5～2.5cm)。至少在镜下包括3个以上汇管区。肝穿标本应作连续切片，常规作HE及网状纤维和/或Masson三色染色，以准确判断肝内炎症、肝组织结构改变及纤维化程度等。根据需要可开展肝组织内病毒抗原或核酸的原位检查，以助确定病原及病毒复制状态。病理医生要加强肝脏病变的基本功训练，力求对病变定性正确，划分程度恰当，并密切与临床相结合，以保证组织病理学诊断的准确性。
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(一)急性肝炎
急性肝炎为全小叶性病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变，夹杂以嗜酸性变、凋亡小体形成及散在的点、灶状坏死，同时健存肝细胞呈现再生，胞核增大，双核增多或出现多核；窦枯否细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多；汇管区呈轻至中度炎症反应；肝内无明显纤维化。有的肝组织内可见淤胆，肝毛细胆管内形成胆栓、坏死灶及窦内有含黄褐色素的吞噬细胞聚集。上述改变在黄疸型患者较为明显。
(二)慢性肝炎
1. 慢性肝炎的基本病变：小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴不同程度的纤维化，主要病变为炎症坏死及纤维化。
(1)炎症坏死 常见有点、灶状坏死，融合坏死，碎屑坏死及桥接坏死，后二者与预后关系密切，是判断炎症活动度的重要形态学指标。①碎屑坏死(PN)又称界面肝炎(interface hepatitis)系肝实质和汇管区或间隔交界带的炎症坏死，特点为单个核细胞浸润，交界带肝细胞坏死，肝星状细胞增生，可致局部胶原沉积和纤维化。依病变程度分为轻、中、重度、是判定小叶炎症活动度的重要指标之一。a. 轻度 发生于部分汇管区，界板破坏死范围小，界面肝炎限局；b. 中度 大部分汇管区受累，界板破坏可达50%，界面肝炎明显；c. 重度 炎症致汇管区扩大，PN广泛，炎症坏死深达小叶中带，致小叶边界严重参差不齐，可致汇管区周围较广泛胶原沉积。②桥接坏死(BN) 为较广泛的融合性坏死，根据坏死连接部位不同分3类：a. 汇管区-汇管区(P-P)BN 主要由汇管区炎症及PN发展形成；b. 汇管区-小叶中央区(P-C)BN 沿肝腺泡3区小叶中央与汇管区炎症、坏死互相融合，常致小叶结构破坏；c. 中央-中央(C-C)BN 两个小叶中心带的坏死相融合。BN常导致桥接纤维化，与预后密切相关。BN的多少是诊断中、重度慢性肝炎的重要依据之一。
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(2)纤维化 指肝内有过多胶原沉积，依其对肝结构破坏范围、程度和对肝微循环影响的大小划分为1～4期(S1-4)。①S1 包括汇管区、汇管区周围纤维化和限局窦周纤维化或小叶内纤维瘢痕，二者均不影响小叶结构的完整性。②S2 纤维间隔即桥接纤维化(bridg-ing fibrosis)，主要由桥接坏死发展而来，S2虽有纤维间隔形成，但小叶结构大部仍保留。③S3 大量纤维间隔，分隔并破坏肝小叶，致小叶结构紊乱，但尚无肝硬化。此期一部分患者可出现门静脉高压和食管静脉曲张。④S4 早期肝硬化，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维增生，被分隔的肝细胞团呈不同程度的再生及假小叶形成。此期炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松。改建尚不充分。这与肝硬化不同，在肝硬化时，纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤维经改建，多环绕假小叶呈平行排列。
2. 慢性肝炎病变的分级、分期(见表3)：将炎症活动度及纤维化程度分别分为1～4级(G)和1～4期(S)。炎症活动度按汇管区、汇管区周围炎症及小叶内炎症程度分级，当两者不一致时，总的炎症活动度(G)以高者为准。
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3. 慢性肝炎的程度划分：慢性肝炎按炎症活动度(G)划分为轻、中、重三度。如S>G，则应予特殊标明。
(1)轻度慢性肝炎(包括原慢性迁延性肝炎及轻型慢性活动性肝炎)：G1-2，S0-2。①肝细胞变性，点、灶状坏死或凋亡小体；②汇管区有(无)炎症细胞浸润，扩大，有或无限局碎屑坏死(界面肝炎)；③小叶结构完整。
(2)中度慢性肝炎(相当于原中型慢性活动性肝炎)：G3，S1-3。①汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死；②小叶内炎症严重，融合坏死或伴少数桥接坏死；③纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。
(3)重度慢性肝炎(相当于原重型慢性活动性肝炎)：G4，S2-4。①汇管区炎症严重或伴重度碎屑坏死；②桥接坏死累及多数小叶；③大量纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。
4. 慢性肝炎的组织病理学诊断：组织病理学诊断包括病因(根据血清或肝组织的肝炎病毒学检测结果确定病因)，病变程度及分级分期结果。例如：病毒性肝炎，乙型，慢性，中度，G3/S4；病毒性肝炎，乙型+丙型，慢性，重度，G4/S3。
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(三)重型病毒性肝炎
1. 急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积>肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死>2/3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。
2. 亚急性重型肝炎：肝组织新、旧不一的亚大块坏死(广泛的3区坏死)；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。
3. 慢性重型肝炎：病变特点表现为在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景上，出现大块性(全小叶性)或亚大块性新鲜的肝实质坏死。
(四)肝硬化
1. 活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。
2. 静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。
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(一)病原学分型
目前病毒性肝炎的病原至少有五型，即甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)及戊型肝炎病毒(HEV)。
关于GBV-C/HGV和TTV的致病性问题尚有争议，且目前国内外尚无正式批准的诊断试剂可供检测，因此，不宜将GBV-C/HGV和TTV纳入常规病毒性肝炎的实验室检测。
(二)各型病毒性肝炎病原学诊断依据
1. 甲型肝炎：急性肝炎患者血清抗-HAV IgM阳性，可确诊为HAV近期感染。在慢性乙型肝炎或自身免疫性肝病患者血清中检测抗-HAV IgM阳性时，判断HAV重叠感染应慎重，须排除类风湿因子(RF)及其他原因引起的假阳性。接种甲型肝炎疫苗后2～3周约8%～20%接种者可产生抗-HAV IgM，应注意鉴别。
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2. 乙型肝炎：有以下任何一项阳性，可诊断为现症HBV感染：①血清HBsAg阳性；②血清HBV DNA阳性；③血清抗-HBc IgM阳性；④肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBV DNA阳性。
(1)急性乙型肝炎诊断 必须与慢性乙型肝炎急性发作鉴别。诊断急性乙型肝炎可参考下列动态指标：①HBsAg滴度由高到低，HBsAg消失后抗-HBs阳转；②急性期抗-HBc IgM滴度高，抗-HBc IgG阴性或低水平。
(2)慢性乙型肝炎诊断 临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志阳性。
(3)慢性HBsAg携带者诊断 无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。
3. 丙型肝炎：(1)急性丙型肝炎诊断 临床符合急性肝炎，血清或肝内HCV RNA阳性；或抗-HCV阳性，但无其他型肝炎病毒的急性感染标志。(2)慢性丙型肝炎诊断 临床符合慢性肝炎，除外其他型肝炎，血清抗-HCV阳性，或血清和/或肝内HCV RNA阳性。
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4.丁型肝炎：(1)急性丁型肝炎的诊断：①急性HDV、HBV同时感染急性肝炎患者，除急性HBV感染标志阳性外，血清抗-HDV IgM阳性，抗-HDV IgG低滴度阳性；或血清和/或肝内HDVAg及HDV RNA阳性。②HDV、HBV重叠感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者，血清HDV RNA和/或HDVAg阳性，或抗-HDV IgM和抗-HDV IgG阳性，肝内HDV RNA和/或肝内HDVAg阳性。(2)慢性丁型肝炎诊断：临床符合慢性肝炎，血清抗-HDV IgG持续高滴度，HDV RNA持续阳性，肝内HDV RNA和/或HDVAg阳性。
5. 戊型肝炎：急性肝炎患者血清抗-HEV阳转或滴度由低到高，或抗-HEV阳性>1:20，或斑点杂交法或逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)检测血清和/或粪便HEV RNA阳性。目前抗-HEV IgM的检测试剂尚未标准化，仍需继续研究，但抗-HEV IgM检测可作为急性戊型肝炎诊断的参考。
(三)确立诊断 凡临床诊断为急性、慢性、重型、淤胆型肝炎或肝炎肝硬化病例，经病原学或血清学特异方法确定为某一型的肝炎时即可确诊。两种或两种以上肝炎病毒同时感染者称为同时感染(co-infection)。在已有一种肝炎病毒感染基础上，又感染另一型肝炎病毒称为重叠感染(super-infection)。
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确诊的肝炎病例命名是以临床分型与病原学分型相结合，肝组织病理学检查结果附后。例如：(1)病毒性肝炎，甲型(或甲型和乙型同时感染)，急性黄疸型(或急性无黄疸型)。(2)病毒性肝炎，乙型(或乙型和丁型重叠感染)，慢性(中度)，G2 S3(炎症活动程度2；纤维化程度3)。(3)病毒性肝炎，丙型，亚急性重型，腹水型，早期(或中期或晚期)。(4)HBsAg携带者近期感染另一型肝炎病毒时可命名如下：①病毒性肝炎，甲型(或戊型)，急性黄疸型；②HBsAg携带者。
对甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒标志均阴性者可诊断为：急性肝炎，病原未定；或慢性肝炎，病原未定。
三、组织病理学诊断
组织病理学检查在肝脏疾病的诊断、分类及预后判定上占有重要地位，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的金标准。为避免因穿刺组织太小给正确诊断带来困难，力求用粗针穿刺，标本长度须在1cm以上(1.5～2.5cm)。至少在镜下包括3个以上汇管区。肝穿标本应作连续切片，常规作HE及网状纤维和/或Masson三色染色，以准确判断肝内炎症、肝组织结构改变及纤维化程度等。根据需要可开展肝组织内病毒抗原或核酸的原位检查，以助确定病原及病毒复制状态。病理医生要加强肝脏病变的基本功训练，力求对病变定性正确，划分程度恰当，并密切与临床相结合，以保证组织病理学诊断的准确性。
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(一)急性肝炎
急性肝炎为全小叶性病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变，夹杂以嗜酸性变、凋亡小体形成及散在的点、灶状坏死，同时健存肝细胞呈现再生，胞核增大，双核增多或出现多核；窦枯否细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多；汇管区呈轻至中度炎症反应；肝内无明显纤维化。有的肝组织内可见淤胆，肝毛细胆管内形成胆栓、坏死灶及窦内有含黄褐色素的吞噬细胞聚集。上述改变在黄疸型患者较为明显。
(二)慢性肝炎
1. 慢性肝炎的基本病变：小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴不同程度的纤维化，主要病变为炎症坏死及纤维化。
(1)炎症坏死 常见有点、灶状坏死，融合坏死，碎屑坏死及桥接坏死，后二者与预后关系密切，是判断炎症活动度的重要形态学指标。①碎屑坏死(PN)又称界面肝炎(interface hepatitis)系肝实质和汇管区或间隔交界带的炎症坏死，特点为单个核细胞浸润，交界带肝细胞坏死，肝星状细胞增生，可致局部胶原沉积和纤维化。依病变程度分为轻、中、重度、是判定小叶炎症活动度的重要指标之一。a. 轻度 发生于部分汇管区，界板破坏死范围小，界面肝炎限局；b. 中度 大部分汇管区受累，界板破坏可达50%，界面肝炎明显；c. 重度 炎症致汇管区扩大，PN广泛，炎症坏死深达小叶中带，致小叶边界严重参差不齐，可致汇管区周围较广泛胶原沉积。②桥接坏死(BN) 为较广泛的融合性坏死，根据坏死连接部位不同分3类：a. 汇管区-汇管区(P-P)BN 主要由汇管区炎症及PN发展形成；b. 汇管区-小叶中央区(P-C)BN 沿肝腺泡3区小叶中央与汇管区炎症、坏死互相融合，常致小叶结构破坏；c. 中央-中央(C-C)BN 两个小叶中心带的坏死相融合。BN常导致桥接纤维化，与预后密切相关。BN的多少是诊断中、重度慢性肝炎的重要依据之一。
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(2)纤维化 指肝内有过多胶原沉积，依其对肝结构破坏范围、程度和对肝微循环影响的大小划分为1～4期(S1-4)。①S1 包括汇管区、汇管区周围纤维化和限局窦周纤维化或小叶内纤维瘢痕，二者均不影响小叶结构的完整性。②S2 纤维间隔即桥接纤维化(bridg-ing fibrosis)，主要由桥接坏死发展而来，S2虽有纤维间隔形成，但小叶结构大部仍保留。③S3 大量纤维间隔，分隔并破坏肝小叶，致小叶结构紊乱，但尚无肝硬化。此期一部分患者可出现门静脉高压和食管静脉曲张。④S4 早期肝硬化，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维增生，被分隔的肝细胞团呈不同程度的再生及假小叶形成。此期炎症多尚在进行，纤维间隔宽大疏松。改建尚不充分。这与肝硬化不同，在肝硬化时，纤维间隔包绕于假小叶周围，间隔内胶原及弹力纤维经改建，多环绕假小叶呈平行排列。
2. 慢性肝炎病变的分级、分期(见表3)：将炎症活动度及纤维化程度分别分为1～4级(G)和1～4期(S)。炎症活动度按汇管区、汇管区周围炎症及小叶内炎症程度分级，当两者不一致时，总的炎症活动度(G)以高者为准。
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3. 慢性肝炎的程度划分：慢性肝炎按炎症活动度(G)划分为轻、中、重三度。如S>G，则应予特殊标明。
(1)轻度慢性肝炎(包括原慢性迁延性肝炎及轻型慢性活动性肝炎)：G1-2，S0-2。①肝细胞变性，点、灶状坏死或凋亡小体；②汇管区有(无)炎症细胞浸润，扩大，有或无限局碎屑坏死(界面肝炎)；③小叶结构完整。
(2)中度慢性肝炎(相当于原中型慢性活动性肝炎)：G3，S1-3。①汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死；②小叶内炎症严重，融合坏死或伴少数桥接坏死；③纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。
(3)重度慢性肝炎(相当于原重型慢性活动性肝炎)：G4，S2-4。①汇管区炎症严重或伴重度碎屑坏死；②桥接坏死累及多数小叶；③大量纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。
4. 慢性肝炎的组织病理学诊断：组织病理学诊断包括病因(根据血清或肝组织的肝炎病毒学检测结果确定病因)，病变程度及分级分期结果。例如：病毒性肝炎，乙型，慢性，中度，G3/S4；病毒性肝炎，乙型+丙型，慢性，重度，G4/S3。
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(三)重型病毒性肝炎
1. 急性重型肝炎：肝细胞呈一次性坏死，坏死面积>肝实质的2/3，或亚大块性坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞的重度变性；坏死>2/3者，多不能存活；反之，肝细胞保留50%以上，肝细胞虽有变性及功能障碍，渡过急性阶段，肝细胞再生迅速，可望恢复。如发生弥漫性小泡性脂肪变性，预后往往较差。
2. 亚急性重型肝炎：肝组织新、旧不一的亚大块坏死(广泛的3区坏死)；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，并可有胶原纤维沉积；残留肝细胞增生成团；可见大量小胆管增生和淤胆。
3. 慢性重型肝炎：病变特点表现为在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景上，出现大块性(全小叶性)或亚大块性新鲜的肝实质坏死。
(四)肝硬化
1. 活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，包括纤维间隔内炎症，假小叶周围碎屑坏死及再生结节内炎症病变。
2. 静止性肝硬化：假小叶周围边界清楚，间隔内炎症细胞少，结节内炎症轻。
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