口服速释新剂型——分散片制备工艺解析
近年来，口服速释制剂发展很快，剂型的品种也逐渐增多。据统计，2004年全球医药市场通过将普通剂型改进为速释制剂的药品年增长率接近10%，其中仅口服速释药便占整个医药市场20%以上份额，全球销售超过100亿美元。在口服速释制剂中，分散片因其分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特点，正日益受到业内人士的关注。
分散片最早源于《英国药典》，系指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的片剂新剂型。普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用时多有困难；而液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，并克服了两者的不足。分散片即可以加水分散后口服，也可以含于口中吮服或吞服，是一种很有发展前景的新型制剂。
■敷料配方决定崩解效果
凡适合口服的药物都可用于制成分散片，而对于难溶性药物则更加适宜，如阿司匹林等。分散片处方设计的原则是使片剂遇水后在尽可能短的时间内变成小颗粒并形成均匀混悬液，选择能提供快速崩解的适宜辅料并控制药物辅料的粒度大小是保证分散片质量的关键。
, 百拇医药
崩解剂的种类及用量对分散片的崩解效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度应大于5毫升/克，可选用羧甲淀粉钠(CMS-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、交联羧甲基纤维素钠(cCMS-Na)、交联聚乙烯吡洛烷酮(PVPP)。PVPP是最佳的崩解剂，最大用量可达到20%，但缺点是由于其吸湿性较强，对包装条件要求比较高。研究证实，CMS-Na用量为1%～2%时对法莫替丁片剂崩解的影响不明显；3%～7%时可明显加快崩解，8%～10%反而延迟了崩解。当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用，如将PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代单用PVPP，可同样达到良好的速崩效果。
黏合剂的处方选用也直接影响分散片的崩解。某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，此时可采用羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等亲水性聚合物的稀醇或水溶液为黏合剂，其中以PVP最为常用(很少采用淀粉浆)。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。有研究者采用5%PVP的不同浓度乙醇溶液为黏合剂制备法莫替丁分散片，结果显示随着乙醇浓度的降低，崩解时间从6.2分钟(无水乙醇)缩短到0.8分钟(水溶液)。10%PVP水溶液制得片剂的崩解时间为5.2分钟，随PVP比例的减少，崩解加快；1%～3%浓度间差别不显著(0.8～0.9分钟)。因此制备时也应考虑黏合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。
, 百拇医药
除了崩解剂和黏合剂，其它辅料对分散片的崩解也有一定影响。譬如溶胀性好的填充剂可对崩解剂产生协同作用，如微晶纤维素(MCC)、处理琼脂等；采用胶体二氧化硅作为助流剂，由于它的强极性和亲水性，有利于水分透入片剂，加速片剂药物的崩解；对难溶性药物表面活性剂是分散片处方中必不可少的，较多用的十二烷基硫酸钠、吐温-80等，可促进片剂药物的崩解。
■多项工艺确保溶出度
药物在制备成分散片前一般要经微粉化处理，粒径大小应在100微米以下。药物单独微粉化虽可减小粉末的粒度增大比表面积，但随着表面积的增大，粒子的表面自由能也随之增大，达到一定程度后自由能会自动减低，小粒子又会重新聚集，反而阻碍了药物的溶出，所以又不能过分微粉化处理。某些难溶性药物与亲水性辅料一起研磨，可防止粒子聚集，并增加粒子表面的润湿性，从而提高药物的溶出。
很多药物有苦味或其它异味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要求快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，即使加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SLS)、聚乙二醇6000(PEG6000)等仍未能很好改善溶出。在这种情况下，可以考虑先将原药预先做成固体分散体。
, http://www.100md.com
制备分散片一般要求颗粒粒径要小，湿颗粒在1毫米(18目)以下、干颗粒在0.6毫米(30目)以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。
分散片的崩解剂经常采用外加与内加同时进行的方法加入，其目的在于外加崩解剂促使片子崩解为粗颗粒，内加崩解剂促使粗颗粒崩解为细颗粒，综合提高其溶出度。
分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速溶出，但又要能维持外观、改善光洁度等。有时为避免分散片吸潮，还要进行薄膜包衣处理，这就要求片剂具有适当硬度。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以使获得的崩解时间、硬度、溶出度都符合分散片的要求。试验表明，法莫替丁分散片硬度在3.0～7.5千克范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大(9~10.5千克)时，则崩解减慢，溶出降低。
目前世界上口服速释制剂的品种已达数十个品种，随着人们对药品剂型改良的不断重视，越来越多的传统药物将被开发成服用方便、附加值较高的速释制剂，分散片这一速溶速效新剂型将可望得到更快发展。
(戴绪霖), 百拇医药
分散片最早源于《英国药典》，系指遇水迅速崩解形成均匀混悬液的片剂新剂型。普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用时多有困难；而液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，并克服了两者的不足。分散片即可以加水分散后口服，也可以含于口中吮服或吞服，是一种很有发展前景的新型制剂。
■敷料配方决定崩解效果
凡适合口服的药物都可用于制成分散片，而对于难溶性药物则更加适宜，如阿司匹林等。分散片处方设计的原则是使片剂遇水后在尽可能短的时间内变成小颗粒并形成均匀混悬液，选择能提供快速崩解的适宜辅料并控制药物辅料的粒度大小是保证分散片质量的关键。
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崩解剂的种类及用量对分散片的崩解效果至关重要，是首先要考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度应大于5毫升/克，可选用羧甲淀粉钠(CMS-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、交联羧甲基纤维素钠(cCMS-Na)、交联聚乙烯吡洛烷酮(PVPP)。PVPP是最佳的崩解剂，最大用量可达到20%，但缺点是由于其吸湿性较强，对包装条件要求比较高。研究证实，CMS-Na用量为1%～2%时对法莫替丁片剂崩解的影响不明显；3%～7%时可明显加快崩解，8%～10%反而延迟了崩解。当崩解剂用量较大或成本较高时，可考虑几种崩解剂联合应用，如将PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代单用PVPP，可同样达到良好的速崩效果。
黏合剂的处方选用也直接影响分散片的崩解。某些药物本身或与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，此时可采用羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)等亲水性聚合物的稀醇或水溶液为黏合剂，其中以PVP最为常用(很少采用淀粉浆)。采用PVP做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大，压片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。有研究者采用5%PVP的不同浓度乙醇溶液为黏合剂制备法莫替丁分散片，结果显示随着乙醇浓度的降低，崩解时间从6.2分钟(无水乙醇)缩短到0.8分钟(水溶液)。10%PVP水溶液制得片剂的崩解时间为5.2分钟，随PVP比例的减少，崩解加快；1%～3%浓度间差别不显著(0.8～0.9分钟)。因此制备时也应考虑黏合剂的合适组成与比例，以利于分散片的崩解。
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除了崩解剂和黏合剂，其它辅料对分散片的崩解也有一定影响。譬如溶胀性好的填充剂可对崩解剂产生协同作用，如微晶纤维素(MCC)、处理琼脂等；采用胶体二氧化硅作为助流剂，由于它的强极性和亲水性，有利于水分透入片剂，加速片剂药物的崩解；对难溶性药物表面活性剂是分散片处方中必不可少的，较多用的十二烷基硫酸钠、吐温-80等，可促进片剂药物的崩解。
■多项工艺确保溶出度
药物在制备成分散片前一般要经微粉化处理，粒径大小应在100微米以下。药物单独微粉化虽可减小粉末的粒度增大比表面积，但随着表面积的增大，粒子的表面自由能也随之增大，达到一定程度后自由能会自动减低，小粒子又会重新聚集，反而阻碍了药物的溶出，所以又不能过分微粉化处理。某些难溶性药物与亲水性辅料一起研磨，可防止粒子聚集，并增加粒子表面的润湿性，从而提高药物的溶出。
很多药物有苦味或其它异味，直接制成分散片不易让人接受，因此可先将药物与水分散型粘合剂或其它包衣材料混合包裹后再与稀释剂混匀压片。分散片不仅要求崩解快，溶出同样也要求快。很多分散片虽然崩解很快，但溶出较慢，即使加入表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SLS)、聚乙二醇6000(PEG6000)等仍未能很好改善溶出。在这种情况下，可以考虑先将原药预先做成固体分散体。
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制备分散片一般要求颗粒粒径要小，湿颗粒在1毫米(18目)以下、干颗粒在0.6毫米(30目)以下。如采用流化床一步制粒，可使颗粒的质量大大提高，压得的片子能更好地崩解、溶出。
分散片的崩解剂经常采用外加与内加同时进行的方法加入，其目的在于外加崩解剂促使片子崩解为粗颗粒，内加崩解剂促使粗颗粒崩解为细颗粒，综合提高其溶出度。
分散片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速溶出，但又要能维持外观、改善光洁度等。有时为避免分散片吸潮，还要进行薄膜包衣处理，这就要求片剂具有适当硬度。因此要综合考虑压片压力和各辅料的配比，以使获得的崩解时间、硬度、溶出度都符合分散片的要求。试验表明，法莫替丁分散片硬度在3.0～7.5千克范围内，对崩解和溶出无明显影响；当硬度较大(9~10.5千克)时，则崩解减慢，溶出降低。
目前世界上口服速释制剂的品种已达数十个品种，随着人们对药品剂型改良的不断重视，越来越多的传统药物将被开发成服用方便、附加值较高的速释制剂，分散片这一速溶速效新剂型将可望得到更快发展。
(戴绪霖), 百拇医药