萘普待因片的制备工艺选择
【摘要】 目的 选择萘普因片的生产工艺。 方法 对处方中药物进行分析，查找文献来确定萘普待因片的赋形剂、制粒时的混合方法及颗粒干燥温度;用正交试验法，以磷酸可待因、萘普生的溶出度为指标，考察崩解剂及其加入方法、粘合剂、润滑剂对溶出度的影响。 结果 萘普待因片的最佳生产工艺为:取磷酸可待因与低取代羟丙纤维素混匀，再按等量递加混合法与萘谱生混匀，加蒸馏水适量制粒，50～70℃干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。 结论 该工艺科学合理。
【关键词】 萘普待因片;制备工艺;正交试验
萘普待因片为奈普生和磷酸可待因的复方制剂，为镇痛药，用于治疗手术后疼痛、癌症性疼痛、风湿性疼痛、神经痛等中度疼痛。
磷酸可待因为剧药，含量较小，药片亦小，因此选用润滑剂时不宜选用滑石粉 [1] 。用低取代羟丙纤维素制得的片剂长期保存崩解度不受影响，而用淀粉、糖粉等一般辅料制得的片剂贮存期后崩解时限普遍增长，用低取代羟丙纤维素后片剂不易发霉变质 [2] 。氨酚待因片中所用赋形剂为低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁等 [3] 。故本品选用低取代痉丙纤维素、硬脂酸镁作赋形剂。
本品中奈普生和磷酸可待因之比为10:1，比例量相差悬殊，不易混合均匀。若药粉等量混合时，一般容易混合均匀，故采用等量递加混合法(又称配研法)进行混合 [4] 。
奈普生、磷酸可待因两原料影响因素实验结果表明，两者在80℃10天均有不同程度的分解，所以干燥颗粒温度不宜过高。磷酸可待因片颗粒在70℃以下干燥 [1] ，故本品颗粒采用50～70℃温度干燥为宜。
为选择比较合理的生产工艺，根据文献筛选出的赋形剂，用正交试验的方法，以磷酸可待因、奈普生的溶出度为指标，考察崩解剂及其加入方法、粘合剂、润滑剂对溶出度的影响，从而综合考虑选择萘普待因片的生产工艺。
1 实验材料
美国热电sp-8800高效液相色谱仪;ZRS-4药物溶出仪(天津大学无线电厂制造);萘普生:杭州民生制药厂，批号:040520;磷酸可待因:青海制药厂，批号:040112;低取低羟丙纤维素:陕西惠安化工厂，批号:030612;硬脂酸镁:贵州桐梓化工厂，批号:030708;淀粉:广西明阳淀粉厂，批号:040206。
2 方法与结果
2.1 实验设计 根据萘普生、磷酸可待因的理化性质与成药剂型，考虑到制片过程中的崩解剂、粘合剂、润滑剂等因素对片剂质量的影响，以磷酸可待因、萘普生的溶出度为考察指标，选择崩解剂(低取代羟丙纤维素)的量(A)、崩解剂 的加入方法(B)、粘合剂(C)、润滑剂(硬脂酸镁)的量(D)四个因素，每个因素选择两个水平，用L 8 (2 7 )正交试验表安排试验，因素水平见表1。表1 因素水平(略)
2.2 实验方法及实验数据 按处方比例准确称取一定量的萘普生和磷酸可待因，根据表1的实验条件进行实验，制备萘普待因片;分别测萘普待因片中萘普生和磷酸可待因的溶出度，结果见表2、表4，方差分析见表3、表5。表2 正交试验表(略)表3 方差分析表(略)表4 正交试验表(略)表5 方差分析表(略)
2.3 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)，以pH7.4磷酸盐缓冲液(《中国药典》2000版二部附录174)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30min时取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取含量测定项下对照品溶液适量，用pH7.4磷酸盐缓冲液稀释成每1ml约含萘普生0.30mg、磷酸可待因0.03mg的对照品溶液。分别取上述两种溶液各10μl，照含量测定项下测定，计算溶出量，限度为标示量的70%，应符合规定。
附:含量测定:照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录VD)测定。
系统适用性实验:用辛烷基硅烷键合硅胶作填充剂，用0.05M KH 2 PO 4 -甲醇-四氢呋喃(4:6:0.4)为流动相，检测波长为254nm，磷酸可待因与萘普生两峰的分离度应大于2.0，理论塔板数以磷酸可待因计算应不小于1000。
供试品溶液的制备:取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于萘普生150mg、磷酸可待因15mg)，置50ml容量瓶中，加适量75%(v/v)甲醇溶液置超声波清洗器上超声溶解10min，用75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的萘普生、磷酸可待因对照品，用75%(v/v)甲醇溶液配制成每1ml中约含萘普生3.0mg、磷酸可待因0.3mg的混合溶液，即得。
测定法:吸取上述两种溶液各5μl，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算即得。计算磷酸可待因的含量时应乘以系数1.068。
2.4 结果分析 从以上试验结果可看出，A、B、C三因素对磷酸可待因、萘普生的溶出度均有显著影响(P<0.05～0.005)，其影响大小顺序为C>B>A。按方案A 2 B 2 C 1 D 1 、A 1 B 2 C 1 D 2 制出的片剂崩解快，溶出度偏高，按方案A 2 B 1 C 1 D 2 、A 1 B 1 C 1 D 1 制出的片剂溶出度适中。以A 2 B 1 C 1 D 2 、A 1 B 1 C 1 D 1 两方案做重复试验(3批)，两者的溶出度差异均无显著性。从操作简便及降低成本角度考虑，故选择方案A 1 B 1 C 1 D 1 为佳。
2.5 验证试验 用方案A 1 B 1 C 1 D进行中试，3批样品外观光滑，硬度适中，对片剂的稳定性、含量测定均无干扰，其磷酸可待因、萘普生的溶出度均符合规定，较稳定，其余各项指标也符合质量标准的要求。
3 小结
萘普生光照条件下易分解，故在操作时需避光，不宜在日光直接照射下操作，且尽量缩短混合时间。
经查找文献及有关实验，优选出萘普待因片的生产工艺为:取磷酸可待因与低取代羟丙纤维素混合，再按等量递加混合法与萘普生混合，加蒸馏水适量制成饮材，制粒，50～70℃温度干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
【参考文献】
1 顾学裘.药物制剂注解.北京:人民卫生出版社，1988，600.
2 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都:四川科学技术出版社，1993，644.
3 武凤兰.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用.沈阳药学院学报，1992，9(2):84-86.
4 国家药品监督管理局人事教育司编写.药剂学.北京:中国医药科技出版社，2000，126.
5 国家药品监督管理局执业药师资格认证中心编写.药学专业知识(二).北京:中国中医药出版社，2003，27.
作者单位:538021广西防城港，防城港市中医医院
(编辑:黄 杰), 百拇医药(杨家福)
【关键词】 萘普待因片;制备工艺;正交试验
萘普待因片为奈普生和磷酸可待因的复方制剂，为镇痛药，用于治疗手术后疼痛、癌症性疼痛、风湿性疼痛、神经痛等中度疼痛。
磷酸可待因为剧药，含量较小，药片亦小，因此选用润滑剂时不宜选用滑石粉 [1] 。用低取代羟丙纤维素制得的片剂长期保存崩解度不受影响，而用淀粉、糖粉等一般辅料制得的片剂贮存期后崩解时限普遍增长，用低取代羟丙纤维素后片剂不易发霉变质 [2] 。氨酚待因片中所用赋形剂为低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁等 [3] 。故本品选用低取代痉丙纤维素、硬脂酸镁作赋形剂。
本品中奈普生和磷酸可待因之比为10:1，比例量相差悬殊，不易混合均匀。若药粉等量混合时，一般容易混合均匀，故采用等量递加混合法(又称配研法)进行混合 [4] 。
奈普生、磷酸可待因两原料影响因素实验结果表明，两者在80℃10天均有不同程度的分解，所以干燥颗粒温度不宜过高。磷酸可待因片颗粒在70℃以下干燥 [1] ，故本品颗粒采用50～70℃温度干燥为宜。
为选择比较合理的生产工艺，根据文献筛选出的赋形剂，用正交试验的方法，以磷酸可待因、奈普生的溶出度为指标，考察崩解剂及其加入方法、粘合剂、润滑剂对溶出度的影响，从而综合考虑选择萘普待因片的生产工艺。
1 实验材料
美国热电sp-8800高效液相色谱仪;ZRS-4药物溶出仪(天津大学无线电厂制造);萘普生:杭州民生制药厂，批号:040520;磷酸可待因:青海制药厂，批号:040112;低取低羟丙纤维素:陕西惠安化工厂，批号:030612;硬脂酸镁:贵州桐梓化工厂，批号:030708;淀粉:广西明阳淀粉厂，批号:040206。
2 方法与结果
2.1 实验设计 根据萘普生、磷酸可待因的理化性质与成药剂型，考虑到制片过程中的崩解剂、粘合剂、润滑剂等因素对片剂质量的影响，以磷酸可待因、萘普生的溶出度为考察指标，选择崩解剂(低取代羟丙纤维素)的量(A)、崩解剂 的加入方法(B)、粘合剂(C)、润滑剂(硬脂酸镁)的量(D)四个因素，每个因素选择两个水平，用L 8 (2 7 )正交试验表安排试验，因素水平见表1。表1 因素水平(略)
2.2 实验方法及实验数据 按处方比例准确称取一定量的萘普生和磷酸可待因，根据表1的实验条件进行实验，制备萘普待因片;分别测萘普待因片中萘普生和磷酸可待因的溶出度，结果见表2、表4，方差分析见表3、表5。表2 正交试验表(略)表3 方差分析表(略)表4 正交试验表(略)表5 方差分析表(略)
2.3 溶出度的测定 取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)，以pH7.4磷酸盐缓冲液(《中国药典》2000版二部附录174)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30min时取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取含量测定项下对照品溶液适量，用pH7.4磷酸盐缓冲液稀释成每1ml约含萘普生0.30mg、磷酸可待因0.03mg的对照品溶液。分别取上述两种溶液各10μl，照含量测定项下测定，计算溶出量，限度为标示量的70%，应符合规定。
附:含量测定:照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录VD)测定。
系统适用性实验:用辛烷基硅烷键合硅胶作填充剂，用0.05M KH 2 PO 4 -甲醇-四氢呋喃(4:6:0.4)为流动相，检测波长为254nm，磷酸可待因与萘普生两峰的分离度应大于2.0，理论塔板数以磷酸可待因计算应不小于1000。
供试品溶液的制备:取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于萘普生150mg、磷酸可待因15mg)，置50ml容量瓶中，加适量75%(v/v)甲醇溶液置超声波清洗器上超声溶解10min，用75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液，即得。
对照品溶液的制备:精密称取在105℃干燥至恒重的萘普生、磷酸可待因对照品，用75%(v/v)甲醇溶液配制成每1ml中约含萘普生3.0mg、磷酸可待因0.3mg的混合溶液，即得。
测定法:吸取上述两种溶液各5μl，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算即得。计算磷酸可待因的含量时应乘以系数1.068。
2.4 结果分析 从以上试验结果可看出，A、B、C三因素对磷酸可待因、萘普生的溶出度均有显著影响(P<0.05～0.005)，其影响大小顺序为C>B>A。按方案A 2 B 2 C 1 D 1 、A 1 B 2 C 1 D 2 制出的片剂崩解快，溶出度偏高，按方案A 2 B 1 C 1 D 2 、A 1 B 1 C 1 D 1 制出的片剂溶出度适中。以A 2 B 1 C 1 D 2 、A 1 B 1 C 1 D 1 两方案做重复试验(3批)，两者的溶出度差异均无显著性。从操作简便及降低成本角度考虑，故选择方案A 1 B 1 C 1 D 1 为佳。
2.5 验证试验 用方案A 1 B 1 C 1 D进行中试，3批样品外观光滑，硬度适中，对片剂的稳定性、含量测定均无干扰，其磷酸可待因、萘普生的溶出度均符合规定，较稳定，其余各项指标也符合质量标准的要求。
3 小结
萘普生光照条件下易分解，故在操作时需避光，不宜在日光直接照射下操作，且尽量缩短混合时间。
经查找文献及有关实验，优选出萘普待因片的生产工艺为:取磷酸可待因与低取代羟丙纤维素混合，再按等量递加混合法与萘普生混合，加蒸馏水适量制成饮材，制粒，50～70℃温度干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
【参考文献】
1 顾学裘.药物制剂注解.北京:人民卫生出版社，1988，600.
2 罗明生，高天惠.药剂辅料大全.成都:四川科学技术出版社，1993，644.
3 武凤兰.热分析法在氨酚待因片剂型设计中的应用.沈阳药学院学报，1992，9(2):84-86.
4 国家药品监督管理局人事教育司编写.药剂学.北京:中国医药科技出版社，2000，126.
5 国家药品监督管理局执业药师资格认证中心编写.药学专业知识(二).北京:中国中医药出版社，2003，27.
作者单位:538021广西防城港，防城港市中医医院
(编辑:黄 杰), 百拇医药(杨家福)