胃肠道生物粘附制剂的研究进展
【摘要】 目的 介绍生物粘附技术在胃肠道粘复制剂应用进展。 方法 广泛查阅相关文献资料，结合实际研究工作和最新的研究成果，详细介绍了粘附技术的概念、基本原理、特点以及影响因素，概述了胃肠道生物粘附制剂的研究进展。 结果与结论 胃肠道生物粘附制剂是应用于组织黏膜的一类新型制剂。
【关键词】 生物粘附技术;胃肠道粘附;研究进展
【Abstract】 Objective To review and summarize the studies on progress of studies on gastrointestinal bio-adhe-sive preparation.Methods Look on related literature widely combining author's recent studies.Results and Conclu-sion Gastrointestinal bio-adhesive preparation was new used tissue mucus.
【Key words】 bioadhensive technology;gastrointestinal adhension;progress of studies
胃肠道生物粘附制剂(gastrointestinal bioadhesion drug de-livery system，GBDDS)是指利用发生在高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的生物粘附，延长药物制剂在胃肠道停留时间的口服剂型，不包括口腔黏膜粘附、结肠定位给药系统、由直肠给药的粘附制剂和其它黏膜粘附制剂 [1～6] ，是近年来研究较多的新型给药系统。药物借助于某些高分子材料的特殊粘合力而粘附于黏膜上皮部位，不仅能延长药物在粘附部位的停留和释放时间，达到靶向与给药的目的，还能增加药物与吸收膜的接触，改变细胞膜的流动性，增加药物对小肠上皮细胞的穿透力，因而可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度 [7，8] 。
1 简介
药物通过胃肠道的时间是影响缓、控释制剂中药物的释放、吸收和生物利用度的主要因素之一。食物或固体制剂经胃肠道排出体外所需的时间短于8～12h [9] ，对于体外释放时间超过这一时限的口服缓、控释剂型可能在药物尚未完全释放、吸收前即已被排出体外，这常常成为制备每日给药1次的缓、控释制剂的主要障碍。为使药物制剂在胃肠道的有效释放时间不受生理转运时间的限制，需要采取措施延长制剂在胃肠道的停留时间。
胃排空是影响胃肠道运转的主要因素，延长胃排空时间可以明显延缓药物在胃肠道的转运，如减小药物制剂的密度，将药物制成胃内漂浮制剂等。但胃内漂浮制剂对胃排空时间的延长作用小，结果变异大，特别是体位的改变可能造成药物提前被排空;同时，在正常生理条件下，胃内不会总是有足够的能让药物“漂”起来的液体。因此，其研究受到限制。药物剂型在胃肠道运行的动物模型研究结果显示，增加药物制剂的粘度是延长药物胃排空时间最有效的方法，而GBDDS是延长药物胃肠道停留时间的有力手段。GBDDS具有两个明显的优点:(1)延长药物在胃肠道的停留后科研工作站时间，因而可以延长缓、控释制剂在胃肠道的有效释放时间，可用于制备给药间隔时间超过12h的缓、控释制剂 [10] ;(2)促使药物与吸收膜的紧密接触，因此可能会促进药物的吸收，从而提高药物生物利用度 [7，11，12] 。
2 胃肠道生物粘附机制及其影响因素
2.1 胃肠道生物粘附机制 粘性高分子材料与生物膜粘蛋白上皮细胞之间的相互作用是目前生物粘附机制研究中较为成熟的理论。人们早期认为，分子中有较多负电荷亲水性基团如羧基、羟基、氨基、酰基者可表现出较好的生物粘附性能，足够长度的分子链及柔韧性有利于其与黏膜结构的串联，适度的分子表面能、分子大小均有利于分子与黏膜表面的缠绕和穿透。具有阴离子的多种高分子粘性辅料如丙烯酸聚合物等已成功用于制备粘附控释制剂 [13，14] 。He P等 [15] 随后发现，带有大量正电荷的高分子材料如甲壳素及其衍生物也具有较强的生物粘附作用。
高分子材料与粘蛋白上皮细胞之间的相互作用可分为3种类型:(1)遇水后粘性增加而直接粘附于上皮细胞表面，以分子柔韧性、串联和缠绕等物理作用为主;(2)辅料通过非特异性非共价键方式与细胞表面结合，主要为静电引力、氢键、疏水键等;以这两种方式结合的主要是丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、甲壳素衍生物等粘性辅料，其主要与粘蛋白发生粘附作用，不会与上皮细胞形成化学键，也称为第一代生物粘附制剂;(3)辅料与细胞表面特定部位结合，主要是指以化学键方式结合。如某些植物凝集素能改变细胞上皮的通透性并抑制蛋白水解酶，同时能特异性地识别细胞膜中受体类似结构而直接与表皮细胞相连;马铃薯凝集素可与黏膜表面上皮细胞的糖蛋白、糖脂类等成分形成共价键而具有强大的粘附作用 [10，16，17] 。这类受体介导的生物粘附制剂又称为第二代生物粘附制剂。
2.2 影响胃肠道生物粘附的因素 凡是影响高分子材料与组织之间作用力形成的因素均可影响生物粘附效果，如材料表面的静电引力、电荷性质、电荷密度、介质的pH值、Zeta电位、形成氢键的能力、亲水性、分子的柔韧性等。生物粘附作用首先由生物组织与辅料表面静电引力引起，高分子材料表面的电荷性质、电荷密度、介质的pH值等通过影响静电引力的大小而最终影响粘附作用的强弱。高分子材料的解离程度与介质的pH值有关，有利于材料离子化的pH值将有利于生物粘附现象的形成 [18] 。辅料在不同pH介质中溶胀后介质Zeta电位(负值)越高者其生物粘附性能越强 [19] 。如丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物在人工胃液中其离子化受到抑制，因而其在人工胃液中Zeta电位较在生理盐水中低，粘附力小。带负电荷聚合物较带正电荷或电中性者粘附性能好，但有些带正电荷的高分子材料也具有较好的生物粘附性能 [15] 。辅料电荷密度和电荷性质与高分子聚合物的分子组成及结构有关，而范德华引力、离子间相互作用、氢键、Lewis酸碱作用等可能是粘附发生的主要作用力 [20] 。辅料在胃肠道具有生物粘附性质必须具有一定的亲水性 [2] ，但水合作用太强易形成光滑的粘液层而失去粘附作用。分子大小、长度及柔韧性影响粘附作用发生后辅料分子的机械嵌入作用的大小，较好的分子柔韧性可加强粘附作用力，合适的分子链长度是产生粘附作用的基础，但分子链过长可能不利于缠绕和嵌入而使粘附力下降，如高粘度的HPMC粘附作用减弱。分子的缠绕力可通过高分子材料之间的进一步聚合或衍生化而加强，如经PEG衍生化的丙烯酸共聚物分子链对黏膜表面的缠绕作用较不含PEG者强 [21] 。
3 结束语
胃肠道生物粘附制剂(GBDDS)是解决缓、控释制剂受胃肠道转运影响而停留时间不足最有效的方法之一。GB-DDS不仅能延长药物在胃肠道的停留时间，还能使药物与吸收膜紧密结合，使多肽、蛋白质类药物不受消化道酶的破坏，因而能促进药物吸收，使多肽、蛋白质类药物的口服给药成为可能。但由于这类药物自身在胃肠道的稳定性差以及该类药物透膜能力的限制，有关的成功研究报道少见。
随着人们对植物凝集素等新的生物粘附材料和受体介导的生物粘附现象以及粘附现象触发泡状转运系统对大分子和载药毫微粒的主动转运作用的深入研究，使粘附材料将不仅仅是作为药物释放的载体，细胞生物粘附以及其在药物吸收中作用的研究将逐渐成为一个重要的分支。
【参考文献】
1 Longer MA，Robinsion JR.生物粘合的基本原理.国外医学·药学分册，1986，13(6):367.
2 Mortazavi SA，Smart JD.An investigation of some factors influencing the in vitro assessment of mucoadhesion.Int J Pharm，1995，116:223.
3 黄信孚，林本耀.现代肿瘤学诊疗手册.北京:北京医科大学、 中国协和医科大学联合出版社，1995，484-485.
4 刘继勇，马萍，田景振.生物粘附制剂技术.山东中医杂志，2000，19(2):112.
5 潘西海，赵丽.口服生物粘附制剂研究进展.中国药学杂志，1997，32(9):518.
6 丁劲松，蒋学华.胃肠道生物粘附制剂及其评价方法.中国药房，2002，13(6):371.
7 Akiyama Y，Nagahara N，Nara E，et al.Evaluation of oral mucoadhesive microspheres in man on the basis of the pharmacokinetics of furose mide and riboflavin，compounds with limited gastrointestinal absorption sites.JPharm Pharmcol，1998，50(2):159.
8 Honsy EA，Al Angary AA.Bioavailability of sustained release in-domethacin suppositories containing polycarbophil.Int J Pharm，1995，113:209.
9 Smart JD，Kellaway IW.Pharmaceutical factors influencing the rate of gastrointestinal transit in an animal model.Int J Pharm，1989，53:79.
10 Naisbett B，Woodley J.The potential use of tomatolectin for oral durg delivery:3bioadhesion in vivo.Int J Pharm，1995，114:227.
11 Ehab A Honsy，Abdulaziz AAl-Angary.Bioavailability of sustained release indomethacin suppositories containing polycarbophil.Int JPharm，1995，113:209.
12 丁劲松，蒋学华，袁牧.利用生物粘附技术提高萘哌地尔的生物利用度.药学学报，2001，36(5):377.
13 Bouchaert S，Remom JP.In vitro bioadhesion of a buccal miconzole slow-release tablet.J Pharm Pharmcol，1993，45:504.
14 Chary RB，Rao YM.Formulation and evaluation of methocel K15M bioadhesive matrix tablets.Drug Dev Ind Pharm，2000，26(8):901.
15 He P，Stanley S，Davis，et al.In vitro evaluation of the mocoadhesive properties of chitosan micro spheres.Int J Pharm，1998，166:75.
16 Woodley JF.Lectins for gastrointestinal targeting-15years on.J Drug Target，2000，7(5):325.
17 Lehr CM.Lectin-mediated drug delivery:the second-generation dbioadhesive.J Control Release，2000，65:19.
18 Rillosi M，Buckton G.Modelling mucoadhesion by use of surface en-ergy terms obtained by Lewis acid-Lewis base approach.Int J Pharm，1995，117:75.
19 Lueben HL，Rebtel CO.Mucoadhesive polymers in peroral peptide drug delivery IV:polycarbophil and chitosan are potent enhancers of peptide transport across intestinal mucosae in vitro.J Control Release，1997，45:15.
20 Tur KM，Chng HS.Evaluation of possible mechanisms of bioadhesion. Int J Pharm，1998，160:61.
21 Huang YY，Leobandung W，Foss A，et al.Molecular aspects of muco-and Bioadhesiom:tethered structures and site-specific surface.J Control Release，2000，65:63.
作者单位:150076黑龙江哈尔滨，哈尔滨商业大学药物研究所博士
(编辑:日 强), 百拇医药(范玉玲，孙黎，李淼)
【关键词】 生物粘附技术;胃肠道粘附;研究进展
【Abstract】 Objective To review and summarize the studies on progress of studies on gastrointestinal bio-adhe-sive preparation.Methods Look on related literature widely combining author's recent studies.Results and Conclu-sion Gastrointestinal bio-adhesive preparation was new used tissue mucus.
【Key words】 bioadhensive technology;gastrointestinal adhension;progress of studies
胃肠道生物粘附制剂(gastrointestinal bioadhesion drug de-livery system，GBDDS)是指利用发生在高分子材料与胃、肠(主要为小肠)黏膜之间的生物粘附，延长药物制剂在胃肠道停留时间的口服剂型，不包括口腔黏膜粘附、结肠定位给药系统、由直肠给药的粘附制剂和其它黏膜粘附制剂 [1～6] ，是近年来研究较多的新型给药系统。药物借助于某些高分子材料的特殊粘合力而粘附于黏膜上皮部位，不仅能延长药物在粘附部位的停留和释放时间，达到靶向与给药的目的，还能增加药物与吸收膜的接触，改变细胞膜的流动性，增加药物对小肠上皮细胞的穿透力，因而可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度 [7，8] 。
1 简介
药物通过胃肠道的时间是影响缓、控释制剂中药物的释放、吸收和生物利用度的主要因素之一。食物或固体制剂经胃肠道排出体外所需的时间短于8～12h [9] ，对于体外释放时间超过这一时限的口服缓、控释剂型可能在药物尚未完全释放、吸收前即已被排出体外，这常常成为制备每日给药1次的缓、控释制剂的主要障碍。为使药物制剂在胃肠道的有效释放时间不受生理转运时间的限制，需要采取措施延长制剂在胃肠道的停留时间。
胃排空是影响胃肠道运转的主要因素，延长胃排空时间可以明显延缓药物在胃肠道的转运，如减小药物制剂的密度，将药物制成胃内漂浮制剂等。但胃内漂浮制剂对胃排空时间的延长作用小，结果变异大，特别是体位的改变可能造成药物提前被排空;同时，在正常生理条件下，胃内不会总是有足够的能让药物“漂”起来的液体。因此，其研究受到限制。药物剂型在胃肠道运行的动物模型研究结果显示，增加药物制剂的粘度是延长药物胃排空时间最有效的方法，而GBDDS是延长药物胃肠道停留时间的有力手段。GBDDS具有两个明显的优点:(1)延长药物在胃肠道的停留后科研工作站时间，因而可以延长缓、控释制剂在胃肠道的有效释放时间，可用于制备给药间隔时间超过12h的缓、控释制剂 [10] ;(2)促使药物与吸收膜的紧密接触，因此可能会促进药物的吸收，从而提高药物生物利用度 [7，11，12] 。
2 胃肠道生物粘附机制及其影响因素
2.1 胃肠道生物粘附机制 粘性高分子材料与生物膜粘蛋白上皮细胞之间的相互作用是目前生物粘附机制研究中较为成熟的理论。人们早期认为，分子中有较多负电荷亲水性基团如羧基、羟基、氨基、酰基者可表现出较好的生物粘附性能，足够长度的分子链及柔韧性有利于其与黏膜结构的串联，适度的分子表面能、分子大小均有利于分子与黏膜表面的缠绕和穿透。具有阴离子的多种高分子粘性辅料如丙烯酸聚合物等已成功用于制备粘附控释制剂 [13，14] 。He P等 [15] 随后发现，带有大量正电荷的高分子材料如甲壳素及其衍生物也具有较强的生物粘附作用。
高分子材料与粘蛋白上皮细胞之间的相互作用可分为3种类型:(1)遇水后粘性增加而直接粘附于上皮细胞表面，以分子柔韧性、串联和缠绕等物理作用为主;(2)辅料通过非特异性非共价键方式与细胞表面结合，主要为静电引力、氢键、疏水键等;以这两种方式结合的主要是丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、甲壳素衍生物等粘性辅料，其主要与粘蛋白发生粘附作用，不会与上皮细胞形成化学键，也称为第一代生物粘附制剂;(3)辅料与细胞表面特定部位结合，主要是指以化学键方式结合。如某些植物凝集素能改变细胞上皮的通透性并抑制蛋白水解酶，同时能特异性地识别细胞膜中受体类似结构而直接与表皮细胞相连;马铃薯凝集素可与黏膜表面上皮细胞的糖蛋白、糖脂类等成分形成共价键而具有强大的粘附作用 [10，16，17] 。这类受体介导的生物粘附制剂又称为第二代生物粘附制剂。
2.2 影响胃肠道生物粘附的因素 凡是影响高分子材料与组织之间作用力形成的因素均可影响生物粘附效果，如材料表面的静电引力、电荷性质、电荷密度、介质的pH值、Zeta电位、形成氢键的能力、亲水性、分子的柔韧性等。生物粘附作用首先由生物组织与辅料表面静电引力引起，高分子材料表面的电荷性质、电荷密度、介质的pH值等通过影响静电引力的大小而最终影响粘附作用的强弱。高分子材料的解离程度与介质的pH值有关，有利于材料离子化的pH值将有利于生物粘附现象的形成 [18] 。辅料在不同pH介质中溶胀后介质Zeta电位(负值)越高者其生物粘附性能越强 [19] 。如丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物在人工胃液中其离子化受到抑制，因而其在人工胃液中Zeta电位较在生理盐水中低，粘附力小。带负电荷聚合物较带正电荷或电中性者粘附性能好，但有些带正电荷的高分子材料也具有较好的生物粘附性能 [15] 。辅料电荷密度和电荷性质与高分子聚合物的分子组成及结构有关，而范德华引力、离子间相互作用、氢键、Lewis酸碱作用等可能是粘附发生的主要作用力 [20] 。辅料在胃肠道具有生物粘附性质必须具有一定的亲水性 [2] ，但水合作用太强易形成光滑的粘液层而失去粘附作用。分子大小、长度及柔韧性影响粘附作用发生后辅料分子的机械嵌入作用的大小，较好的分子柔韧性可加强粘附作用力，合适的分子链长度是产生粘附作用的基础，但分子链过长可能不利于缠绕和嵌入而使粘附力下降，如高粘度的HPMC粘附作用减弱。分子的缠绕力可通过高分子材料之间的进一步聚合或衍生化而加强，如经PEG衍生化的丙烯酸共聚物分子链对黏膜表面的缠绕作用较不含PEG者强 [21] 。
3 结束语
胃肠道生物粘附制剂(GBDDS)是解决缓、控释制剂受胃肠道转运影响而停留时间不足最有效的方法之一。GB-DDS不仅能延长药物在胃肠道的停留时间，还能使药物与吸收膜紧密结合，使多肽、蛋白质类药物不受消化道酶的破坏，因而能促进药物吸收，使多肽、蛋白质类药物的口服给药成为可能。但由于这类药物自身在胃肠道的稳定性差以及该类药物透膜能力的限制，有关的成功研究报道少见。
随着人们对植物凝集素等新的生物粘附材料和受体介导的生物粘附现象以及粘附现象触发泡状转运系统对大分子和载药毫微粒的主动转运作用的深入研究，使粘附材料将不仅仅是作为药物释放的载体，细胞生物粘附以及其在药物吸收中作用的研究将逐渐成为一个重要的分支。
【参考文献】
1 Longer MA，Robinsion JR.生物粘合的基本原理.国外医学·药学分册，1986，13(6):367.
2 Mortazavi SA，Smart JD.An investigation of some factors influencing the in vitro assessment of mucoadhesion.Int J Pharm，1995，116:223.
3 黄信孚，林本耀.现代肿瘤学诊疗手册.北京:北京医科大学、 中国协和医科大学联合出版社，1995，484-485.
4 刘继勇，马萍，田景振.生物粘附制剂技术.山东中医杂志，2000，19(2):112.
5 潘西海，赵丽.口服生物粘附制剂研究进展.中国药学杂志，1997，32(9):518.
6 丁劲松，蒋学华.胃肠道生物粘附制剂及其评价方法.中国药房，2002，13(6):371.
7 Akiyama Y，Nagahara N，Nara E，et al.Evaluation of oral mucoadhesive microspheres in man on the basis of the pharmacokinetics of furose mide and riboflavin，compounds with limited gastrointestinal absorption sites.JPharm Pharmcol，1998，50(2):159.
8 Honsy EA，Al Angary AA.Bioavailability of sustained release in-domethacin suppositories containing polycarbophil.Int J Pharm，1995，113:209.
9 Smart JD，Kellaway IW.Pharmaceutical factors influencing the rate of gastrointestinal transit in an animal model.Int J Pharm，1989，53:79.
10 Naisbett B，Woodley J.The potential use of tomatolectin for oral durg delivery:3bioadhesion in vivo.Int J Pharm，1995，114:227.
11 Ehab A Honsy，Abdulaziz AAl-Angary.Bioavailability of sustained release indomethacin suppositories containing polycarbophil.Int JPharm，1995，113:209.
12 丁劲松，蒋学华，袁牧.利用生物粘附技术提高萘哌地尔的生物利用度.药学学报，2001，36(5):377.
13 Bouchaert S，Remom JP.In vitro bioadhesion of a buccal miconzole slow-release tablet.J Pharm Pharmcol，1993，45:504.
14 Chary RB，Rao YM.Formulation and evaluation of methocel K15M bioadhesive matrix tablets.Drug Dev Ind Pharm，2000，26(8):901.
15 He P，Stanley S，Davis，et al.In vitro evaluation of the mocoadhesive properties of chitosan micro spheres.Int J Pharm，1998，166:75.
16 Woodley JF.Lectins for gastrointestinal targeting-15years on.J Drug Target，2000，7(5):325.
17 Lehr CM.Lectin-mediated drug delivery:the second-generation dbioadhesive.J Control Release，2000，65:19.
18 Rillosi M，Buckton G.Modelling mucoadhesion by use of surface en-ergy terms obtained by Lewis acid-Lewis base approach.Int J Pharm，1995，117:75.
19 Lueben HL，Rebtel CO.Mucoadhesive polymers in peroral peptide drug delivery IV:polycarbophil and chitosan are potent enhancers of peptide transport across intestinal mucosae in vitro.J Control Release，1997，45:15.
20 Tur KM，Chng HS.Evaluation of possible mechanisms of bioadhesion. Int J Pharm，1998，160:61.
21 Huang YY，Leobandung W，Foss A，et al.Molecular aspects of muco-and Bioadhesiom:tethered structures and site-specific surface.J Control Release，2000，65:63.
作者单位:150076黑龙江哈尔滨，哈尔滨商业大学药物研究所博士
(编辑:日 强), 百拇医药(范玉玲，孙黎，李淼)