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编号:10924652
临床试验刍议
http://www.100md.com 谭学瑞, 张学中
谭学瑞,张学中,通讯作者,:,摘要,表1 4区组2处理时可能的分配,2.2.3,表2乳腺癌临床试验分层时的随机区组分配序列,3临床试验的灰关联方法,3.1临床试验的灰关联
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    参见附件(409KB,6页)。

     谭学瑞,汕头大学医学院第一附属医院 汕头市 515041

    张学中, 北京高血压联盟研究所 北京市 100039

    谭学瑞, 男, 1964-08-04生,山东省聊城市人, 汉族. 医学博士后,工学博士, 主任医师,研究员,博士后合作导师. 主要从事内科学、灰色系统理论、医学统计学的研究.

    张学中, 男, 1938-11-01生, 吉林省大安县人, 汉族. 1963年毕业于清华大学工程物理系, 工学学士, 研究员, 教授, 博士生导师. 主要研究方向: 医学统计学.

    国家自然科学基金资助,No.30271158

    通讯作者: 谭学瑞,515041,广东省汕头市长平路57号,汕头大学医学院第一附属医院. tanxuerui@vip.sina.com

    电话: 0754?8258290-3455 传真:0754-8611690

    收稿日期:2004-12-17 接受日期: 2004-12-31

    摘要

    本文诠释了一些易混淆的统计学概念:效应与响应,平衡与均衡,区组与分层,研究总体与目标总体. 讨论了不确定原则和治疗意向原则这两个临床试验的重要原则. 对简单随机的局限性提出了改进意见. 还提出了临床试验灰关联方法的两个模型:评估模型和对比模型.

    谭学瑞, 张学中.临床试验刍议. 世界华人消化杂志2005;13(18):2173-2178

    (1)

    它可能很小.例如,当N = 100,每组刚好50个受试对象的概率仅约为8%.估价等于或大于某个特定大小的不平衡情况的概率是包含很多信息的.利用二项分布的特性,分到两组中每一组的期望数目为 E{NA}={NB}=NP

    这一数目的方差为

    Var{NA}=Var{NB}=NP(1-P) (2)

    当N=100和P =1/2,的方差为25,近似95%分组数目置信带(bound)为

    这样一来,我们就会期望比60或40更为不平衡而有利于A(或B)的情况占简单随机的5%.

    当我们必须考虑有影响的预后因素时,不平衡的问题更加值得注意,甚至当处理分配的数目是平衡的,预后因素的分布也是不平衡的.例如,假定有k个独立的二值预后变量,每个有0.5的概率是“阳性”.比较时I型错误取5%,任何一个变量是平衡的概率则是0.95,所有k个因素都平衡的概率是0.95K. 因而,至少发现有一个因素不平衡概率为1-0.95K,当K = 5,至少有一个因素在统计上显著不平衡的概率为0.23.

    2.2.2 用区组改进简单随机的平衡 区组随机,是将随机加以约束,使各处理的分配更加平衡,满足研究要求.在一个区组内包含一个预定的处理分组数目和比例.一个区组的大小必须是处理组数的整数倍.一区组系列是由随机数字表安排构成的,每一区组内各处理的次序是随机安排的,但是平衡的.考虑两个处理组,A和B,实现区组大小为NA+NB的有约束随机分配处理A的概率:

    (3)

    当在一个区组内实现了NA次分配,nA=NA,于是再取A的概率为零,当NB次分配完成,则再取A的概率为1,这是计算机产生区组安排的实用方法,为做出每一新安排,我们比较一随机数u与概率Pr[A],如果u≤Pr[A]就安排A,否则安排B,u在(0,1)内均匀分布.

    如果处理数为2,A和B,采用大小为4的区组,则可能共有6种不同的分配(表1).实验的分配处理的方案是由随机产生的一系列区组构成.如果我们的试验以一个区组的一半停止,恰巧这一半是两个A,那么就会出现不平衡:多出两个A来.这说明区组引起的不平衡所产生的情况可能是区组大小的一半.

    在小区组内可能包含的处理的排列数不大.假设有2个处理,区组大小是2b,那么,在区组内就有

    种不同的分配.如果试验严格是在一个区组的一半,多余的分配数不超过b.多于2个处理时用多项式系数算得可能的配置数.

    实际随机化分组时,所有区组不一定有相同的大小.随机改变区组的长度,两处理用2,4,6,…:三

    表 1 4区组2处理时可能的分配
区组处理的分配序列号
123456
1AAABBB
2ABBBAA
3BABABA
4BBAAAB


    处理用3,6,9,….

    如果是用随机数字表,对表l实际上是这样把随机的数字与区组的处理挂钩的:
随机数字1234560,7-9
区组内的

    处理
AABBABABABBABBAABABABAAB不用


    这样一来,随机数字如为0,5,2,7,8,4,3,7…对患者安排处理:—,BABA,ABAB,—,—,BBAA,ABBA,—,....

    2.2.3 用区组和分层改进简单随机 为了很好分析在临床上有重要意义的预后因素,可以同时用区组和分层两种技术进行随机化.预后因素每个组合构成一个分立的层,每一层内再进行区组化.在每一层内,所分配的各处理是平衡的;在每一处理组内,各预后因素也是平衡的.

    每个患者接受下一个处理安排是从一个特定层配置中找到的,适合某层的她(他)入选,各层不必以同一速率填满.在一个有区组又分层随机方案中,可能所有各层都填了一半,即都有A(或B)待填.每个处理中有b个分配,区组大小为2b,层数为k,最大不平衡为kb.换句话说,每层都可能多出b个分配,对2个处理,4层,区组大小为4,如表2的例子,最大不平衡数为8,以不平衡数为8而有利一种处理或另一种处理的机会为

    2

    uv = 2×(1/4)4× = 6 ......

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