新法合成头孢他定重要中间体
本报山东讯 近日，山东泰山医学院的科研人员利用新的合成路线，使头孢他定中间体α-溴代异丁酸叔丁酯的生产收率获得明显提高。在这些新的工艺设计中，科研人员将溴代-酰基化-酯化工艺方法进行了改进，提出了酰基化-酯化-溴代的工艺方法：即首先利用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到α-溴代异丁酸叔丁酯。
头孢他定又名头孢羟甲噻肟，为第三代头孢菌素类抗生素。该药对大肠埃菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等具有高度抗菌活性，对硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等亦有良好的抗菌作用，对于细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，故其对上述革兰氏阴性杆菌中的多重耐药菌株仍具有抗菌活性；肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌对该类抗生素高度敏感，但其对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药；此类药物对消化球菌和消化链球菌等厌氧菌也具有一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌作用较差。
, 百拇医药 该类药物主要用于敏感性革兰氏阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等；对于由多种耐药革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致的中枢神经系统感染尤为适用。是临床上用量较大的一类抗生素。
α-溴代异丁酸叔丁酯是生产头孢他定的重要中间体之一。传统工业生产合成方法是先通过异丁酸和溴反应得到α-溴代异丁酸(溴代)，再经酰化得到α-溴代异丁酰氯(酰基化)，最后在有机碱吡啶的催化下和经过叔丁醇反应，得到α-溴代异丁酸叔丁酯(酯化)。这种方法的主要缺点是最后一步酯化反应收率较低，大约为60%左右；同时吡啶具有异臭的味道，且不容易完全回收，对环境污染严重，从而影响了α-溴代异丁酸叔丁酯的应用。上海化学试剂研究所的科研人员曾改用三乙胺代替吡啶做催化剂使酯化反应的收率达到85%，但并未解决环境污染问题。
为了克服现有工艺方法的缺点，该医学院的研究人员在实验中首先将氯化亚砜与异丁酸搅拌混合在一起持续反应1.5小时，并维持恒温80℃的反应条件，接着常压蒸馏，在90℃～92℃温度下收集馏分即得到异丁酰氯，收率为86.8%；随后研究人员又将叔丁醇和三聚磷酸钠、氯仿混合，在磁力搅拌下常温加入异丁酰氯，并加热回流反应2.5小时，冷却至室温抽滤，将固体以少量氯仿洗涤3次，滤液与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌，取下层液体，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得粗产品，再将粗产品在100℃~102℃蒸馏并收集馏分，得异丁酸叔丁酯，收率88.1%；最后研究人员在回流条件下将单质溴滴加到异丁酸叔丁酯中，30分钟加完，加完后继续保持回流反应2.5小时，溶液完全褪色后减压蒸馏，在82℃～84℃/1千帕条件下收集馏分，所得无色透明液体即为最终产品，总收率为81.2%。
这种新的工艺路线优化了各步反应的反应条件，减小了溴的用量，并利用无机碱三聚磷酸钠代替味臭的吡啶作为酯化反应的催化剂和酸的吸收剂，使酯化反应的收率达到88.1%，同时也大大改善了操作环境。各步反应的产物都通过红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析等3种方法进行了确认，所制得的α-溴代异丁酸叔丁酯与已有标准产品结构相符。
本合成工艺先酯化、后溴代且溴代反应时应用单质溴，使废水处理大为方便，减少了三废污染；而未充分反应的异丁酸叔丁酯可以循环使用，以三乙胺等有机碱作为酯化反应的催化剂和吸收剂降低了生产成本，有较大的经济效益和社会效益，值得进一步进行工业化放大开发。
(王玉民), 百拇医药
头孢他定又名头孢羟甲噻肟，为第三代头孢菌素类抗生素。该药对大肠埃菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等具有高度抗菌活性，对硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等亦有良好的抗菌作用，对于细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，故其对上述革兰氏阴性杆菌中的多重耐药菌株仍具有抗菌活性；肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌对该类抗生素高度敏感，但其对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药；此类药物对消化球菌和消化链球菌等厌氧菌也具有一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌作用较差。
, 百拇医药 该类药物主要用于敏感性革兰氏阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等；对于由多种耐药革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致的中枢神经系统感染尤为适用。是临床上用量较大的一类抗生素。
α-溴代异丁酸叔丁酯是生产头孢他定的重要中间体之一。传统工业生产合成方法是先通过异丁酸和溴反应得到α-溴代异丁酸(溴代)，再经酰化得到α-溴代异丁酰氯(酰基化)，最后在有机碱吡啶的催化下和经过叔丁醇反应，得到α-溴代异丁酸叔丁酯(酯化)。这种方法的主要缺点是最后一步酯化反应收率较低，大约为60%左右；同时吡啶具有异臭的味道，且不容易完全回收，对环境污染严重，从而影响了α-溴代异丁酸叔丁酯的应用。上海化学试剂研究所的科研人员曾改用三乙胺代替吡啶做催化剂使酯化反应的收率达到85%，但并未解决环境污染问题。
为了克服现有工艺方法的缺点，该医学院的研究人员在实验中首先将氯化亚砜与异丁酸搅拌混合在一起持续反应1.5小时，并维持恒温80℃的反应条件，接着常压蒸馏，在90℃～92℃温度下收集馏分即得到异丁酰氯，收率为86.8%；随后研究人员又将叔丁醇和三聚磷酸钠、氯仿混合，在磁力搅拌下常温加入异丁酰氯，并加热回流反应2.5小时，冷却至室温抽滤，将固体以少量氯仿洗涤3次，滤液与饱和碳酸氢钠溶液混合搅拌，取下层液体，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得粗产品，再将粗产品在100℃~102℃蒸馏并收集馏分，得异丁酸叔丁酯，收率88.1%；最后研究人员在回流条件下将单质溴滴加到异丁酸叔丁酯中，30分钟加完，加完后继续保持回流反应2.5小时，溶液完全褪色后减压蒸馏，在82℃～84℃/1千帕条件下收集馏分，所得无色透明液体即为最终产品，总收率为81.2%。
这种新的工艺路线优化了各步反应的反应条件，减小了溴的用量，并利用无机碱三聚磷酸钠代替味臭的吡啶作为酯化反应的催化剂和酸的吸收剂，使酯化反应的收率达到88.1%，同时也大大改善了操作环境。各步反应的产物都通过红外光谱、核磁共振氢谱、元素分析等3种方法进行了确认，所制得的α-溴代异丁酸叔丁酯与已有标准产品结构相符。
本合成工艺先酯化、后溴代且溴代反应时应用单质溴，使废水处理大为方便，减少了三废污染；而未充分反应的异丁酸叔丁酯可以循环使用，以三乙胺等有机碱作为酯化反应的催化剂和吸收剂降低了生产成本，有较大的经济效益和社会效益，值得进一步进行工业化放大开发。
(王玉民), 百拇医药