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合理用药—药物动力学
http://www.100md.com 2005年10月8日 《临床用药须知》
     一、药物动力学的定义和内容

    药物动力学是以动力学原理应用于研究药物体内过程,换言之,即研究药物体内过程的动力学性质。

    药物动力学的研究内容有:①建立药物动力学数学模型,找出药物浓度随时间的变化,测求有关药物动力学参数;②应用药物动力学参数设计给药方案,使用药个体化、合理化;③开展临床药学的科学研究,如对药物不良反应、药物相互作用的机制进行探讨等;④开展药物制剂生物利用度的研究等。

    药物动力学结合临床,为药物的合理应用即有效和安全等问题,提供了有力的依据。

    药物动力学的内容极为丰富,本书限于篇幅,只能对其基本概念进行介绍。

    二、房室模型及药物消除速率常数

    药物的体内过程,吸收、分布、代谢、排泄等可用模式图表示(图1)。
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    图1 药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄模式图

    为了分析药物在体内的运动规律,将机体视为一个系统,内按动力学特点分设若干个房室(在解剖学上并不存在这种房室),将体内药物转运速率相同的各组织器官,规定成为一个房室。通常将房室模型分为一室(单室)、二室乃至多室模型。

    (1)一室模型一室模型(图2)是指给药后,药物进入血液循环,即均匀地分布至全身,因而可把整个机体视为一个房室。

    图2 一室模型图

    D0为给药量(单位g或mg);C为血药浓度(单位mg/ml或μg/ml);

    Vd为表观分布容积(单位L);E为消除;K1为吸收速率常数;Ke为消除速率常数
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    (2)二室模型 二室模型是把整个机体分为两个房室,即中央室和周边室。中央室是药物首先进入的部位,包括血浆和细胞外液以及心、肝、脑、肾等血管丰富的器官。药物可在很短时间内分布到整个中央室。周边室是血管稀少、血流缓慢的组织(如脂肪、肌肉等),药物进入或自这些组织释放均很缓慢。二室模型可有以下一些形式(图3)。

    图3 二室模型图

    K12为药物自中央室进入周边室的速率常数;K21为药物由周边室返回中央室的速率常数;

    K1为吸收速率常数;Ke或K10为药物由中央室消除的速率常数;K20为药物自周边室消除的速率常数

    三、表现分布容积
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    表观分布容积(Vd)是指用以估计房室大小的一个指标。因为房室本身就是一个抽象概念,分布容积也是如此。例如,氨基糖苷类的水溶性强,它们的Vd大致与细胞外液容积相等,而一些脂溶性强的药物可大量进入脂肪组织,因此分布容积远超过躯体容积,所以它是一种表观性的数据。

    Vd的计算公式有:

    D0为单次静脉注射的给药量;C0为给药后的即时血药浓度。此法只适用于一室模型

    D0为单次静脉注射的药量;K为消除速率常数;AUC为从时间0→∞时的药时曲线下面积。此法与模型的室数无关

    一个体重60kg的正常人的体液总容量约为36L,其中血浆3L、细胞外液8L、细胞内液25L。若Vd=血浆容量,则说明药物仅分布于血液内(如伊文思蓝)。某些药物的Vd相当于体液总量,如氨基比林是在体液中均匀分布的。还有许多药物,它们的Vd大于体液总量,说明有相当多的药物分布到某一器官或组织中去,通常当Vd等于或小于5L 时,即认为药物基本分布于血浆。
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    表观分布容积是一个假设的容积,因为绝大多数药物在体内分布是不均匀的,许多药物与血浆蛋白结合,某些药物则在某些组织(脏器)中分布较多,所以Vd常比体液总量大或小。一些有机酸,如水杨酸、青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因血浆蛋白结合率高而不易进入组织,故Vd值较小(约0.15~0.3L/kg)。华法林的血浆浓度高于组织浓度约10 倍,故其Vd约为0.1 L/kg。而一些易为组织摄取的药物,如三环抗抑郁药,血浆药物浓度甚低,Vd可达20 L/kg,远超出体液总量。

    人们利用Vd值对药物在体内的分布作大致推测。

    四、反应速率常数

    药物在机体内的吸收、分布、代谢、消除的速率均可用反应速率常数(K)来表示。通常,在一定浓度的范围内,K是一个常数,不因药物浓度的变化而改变。但有的药物当其量超出了一定范围,原有的K值就会不适用。K值是速率常数。K数值越大表示速率(吸收、转运和消除等)越快。
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    体内的药物消除通常均按一级反应进行。消除速率常数可用于计算体内残余药量,确定给药方案。

    (1)一室模型的药物消除速率常数(Ke)一室模型的血药浓度—时间曲线,以半对数坐标纸筑图,血药浓度对数值(lgC)与时间(t)呈现直线关系。Ke 与斜率的关系为:

    = – 斜率×2.303

    Ke或K10的计算公式为:

    Ke =2.303(lgC0 –lgC)/t = (lnC0 – lnC) /t

    C0为初始血药浓度;C为到达t时的血药浓度;t为经历时间
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    (2)二室模型的药物总消除速率常数(K) 根据模型A、B、C 的不同而各异。

    模型A:K = K10 + K12 + K21

    模型B:K = K12 + K21 + K20

    模型C:K = K10 + K12 + K21 + K20

    二室模型的血药浓度—时间曲线的特点为血药浓度对数值(lgC)与时间(t)在一

    定时间之后呈现直线关系。

    五、半衰期
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    药物自体内消除半量(通常是以血药浓度降为原来的50%)所需的时间称为药物的生物半衰期(T1/2)。

    一个按一级反应消除的药物,其半衰期是恒定的,与开始浓度(或剂量)、给药途径无关。半衰期是药物动力学的一个重要的基本数据,对制订给药方案、调整给药起着重要的作用。

    一级反应的半衰期可由Ke计算,如下式:

    T1/2 =0.693/Ke

    零级动力学(在化学反应中可以遇到),其半衰期计算公式为:

    T1/2 =0.5C0/K0

    C0为初始浓度;K0为零级速率常数
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    (1)各种不同药物的半衰期举例如下(括号中的单位为小时)。

    1)超短半衰期(T1/2 <1h)药物:乙酰水杨酸(0.25);对氨基水杨酸(0.9);羧苄西林(1);头孢氨苄(1);头孢噻吩(0.5);可的松(0.5);呋塞米(0.5);胰岛素(0.1);青霉素C(0.7);苯唑西林(0.4);甲氧西林(0.4)。

    2)短半衰期(T1/2 =1~4h)药物:对乙酰氨基酚(1~3);卡那霉素(2);利多卡因(2);普鲁卡因胺(3);水杨酸(4);华法林(2);庆大霉素(2);哌替啶(3);氨苄西林(1~1.5);乙胺丁醇(4)。

    3)中长半衰期(T1/2 =4~8h)药物:金霉素(5.5);林可霉素(2.5~11.5);磺胺异口唑(6);四环素(7~9);茶碱(4~7);甲苯磺丁脲(6~9);甲氧苄啶(9)。
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    4)长半衰期(T1/2 =8~24h)药物:普萘洛尔(12);安替比林(7~35);利眠宁(6~15);磺胺嘧啶(13~25);磺胺甲口唑(11);多西环素(12)。

    5)超长半衰期(T1/2 >23h)药物:巴比妥(60);双香豆素(8~74);地西泮(55);洋地黄毒苷(200);地高辛(12~132);苯巴比妥(48~120)。

    (2)半衰期的个体差异上述各种药物的半衰期只是一个参考数值,因为半衰期不仅民族之间可有差别,在个体间也有差异。不同的个体间,存在着遗传药理学方面的差别,也可因为健康情况(肝、肾疾病等)而使半衰期延长。对于一些重要的药物,要根据药物监测结果决定用药。

    六、药峰时间和药峰浓度

    药峰时间(Tmax)是指用药以后,血药浓度达到峰值所需的时间。静脉注射,在注完当时血药浓度即达峰值。口服给药则由于药物吸收快慢不一,Tmax各有差异。药峰时间短,表示药物吸收快、起效迅速,但同时消除也快;而药峰时间长,则表明药物吸收和起效较慢,但药物作用持续时间也往往延长。药峰时间是应用药物和研究制剂的一个重要指标。
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    药峰浓度(Cmax),又称峰值,即用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关。药峰浓度达到有效浓度才能显效,但若高出了安全的范围则可显示毒性反应。

    七、稳态血药浓度

    稳态血药浓度(Css),又称坪值,指在按照固定间隔时间连续给药的过程中,血药浓度随给药次数的增多而上升,最后达到一个相对稳定值,此时,进入体内的药量与自体内消除的药量达到平衡状态。按药物半衰期的间隔时间给以定量的药物(以100%计),在第4次给药时,血药浓度的理论峰、谷值分别为187.5%和93.75%,第5次分别为193.75%和96.88%,第6次分别为196.88%和98.44%,第7次则为198.44%和99.2%。由此可见,从第& 次给药以后,药物的蓄积量已达给药量的90%以上,可认为已达到稳态。以上属理论性计算,但可用来指导给药方案的制订。

    八、肠肝循环
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    肠肝循环指由肝脏排泄的药物,随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。具有肠肝循环的药物其作用时间一般较长,如洋地黄毒苷,属长效强心苷。

    雌激素在体内代谢生成无生理活性的葡萄糖醛酸结合物随胆汁排出。在肠道中,受细菌的作用,结合物分解产生游离的雌激素而得以重新吸收,因而有较长的作用。若同期服用广谱抗生素,则因菌群改变而使雌激素的肠肝循环受阻,致使口服避孕药降效而发生意外怀孕或突破性出血。

    九、药—时曲线下面积

    药—时曲线下面积,简称曲线下面积(AUC),系指以时间为横坐标,体内药量或体液中药物浓度为纵坐标的药& 时曲线图中函数曲线下的面积(图4)。

    图4 示意

    AUC是药物浓度与时间的乘积,常用单位为(μg/ml)h,也作。μg·h·ml-1
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    AUC越大表示进入体内的药量越多。此值可用来比较药物制剂的生物利用度。AUC值以用积分法求取较为精确。

    十、生物利用度

    生物利用度系指制剂中的药物进入体循环的相对吸收程度,公式为:

    如果参比品用的是静脉注射剂,因其能被利用,那么可得到绝对生物利用度。而当使用某种任意指定的剂型(如口服水溶液)作参比品时,则得到的是相对生物利用度,即该两种制剂生物利用度的比值(以参比品为100%计)。生物利用度实际上是制剂间或剂型间生物等效性的比较。如果两种制剂的生物利用度相等,则它们应是等效的,即临床疗效一样。生物利用度差的制剂,临床疗效也差。因此,研制制剂常要求通过生物利用度试验,以保证其疗效。, http://www.100md.com