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合理用药—药品不良反应和药源性疾病
http://www.100md.com 2005年10月8日 《临床用药须知》
     一、药物的治疗作用与不良作用

    药物供防治疾病应用。药物应用于人体,必然要和人体的受体、器官、组织、腺体、细胞、酶或有关生化物质,或者与人体的寄生物相作用,这种作用常属有益的治疗作用,但有时也可是有害的不良作用,即引起药品不良反应和药源性疾病。

    临床合理用药必须掌握的两个要点是有效性和安全性。前者是指对症选药,即使所选药物的治疗作用符合于治病要求;后者则是避免或减少药源性疾病和药品不良反应的发生。对药品不良反应、药源性疾病的发生进行讨论,有助于避免用药意外,提高医疗质量。

    二、药品的不良反应

    (1)定义药品的不良反应是指按正常剂量与正常用法使用药品而出现的在使用目的之外的不利于病人的反应。其特定的发生条件是按正常剂量与正常用法用药,在内容上排除了因药物滥用(包括吸毒)、超量误用、不按规定方法使用药品以及药品质量问题等情况所引起的反应。因此,药品不良反应的发生与差错、事故以及责任性问题等没有必然的关系。
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    (2)分类药品不良反应通常分为A类和B类两大类。A类反应主要是毒副作用,B类反应则为特异质或特应性反应。少数特异质者对于某种或某几种药物可出现极为敏感或极不敏感的反应。特应性的意思是:“一个人所具有的特性;特有的易感性;奇特的反应”。B类反应又可进一步分为遗传药理学不良反应和药物变态反应。

    三、A类不良反应

    A类反应又称为剂量相关的不良反应,它是药物常规药理作用的延伸和发展,它是否发生与药物在体内浓度的高低(或剂量大小)密切相关。因此,本类反应是可预报的。毒副作用是本类反应的主要内容。

    (1)过度作用药物作用于人体产生效应,在一般情况下,这种效应是治疗作用,即适度地调节机体功能,使之趋向正常,但有时候也会出现过强的效应,而致不良反应,如镇静药引起嗜睡、降压药引起血压过低、降糖药致低血糖等。

    (2)副作用当一种药物具有多种作用时,除治疗作用之外的其他作用都可认为是副作用。如阿托品用于解除消化道痉挛,常可引起口干、心悸、尿闭、视力模糊等副作用。副作用常是一过性的,药物的治疗作用消失,反应也消退,但有时也会造成较严重的后果。
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    (3)毒性反应毒性和副作用较难区别,习惯则按反应程度的轻重不同而定。一般情况下,毒性是指可造成某种功能或器质性损害的反应,如氯霉素或抗肿瘤药所致的骨髓抑制、氨基糖苷类所致的耳毒性反应等。这些反应,有的停药后可逐渐恢复,但也常造成一些不可逆的损害,终身不退。

    (4)首剂效应某些药物在开始应用时,由于机体对药物的作用尚未适应,因而可引起较强的反应,若一开始即按常规剂量则常导致过度作用,如哌唑嗪、氯压定等按常用治疗量开始给药常致血压骤降反应。对于这类药物,应用宜从小剂量开始,逐渐加量至常用量,以使机体逐步适应。

    (5)继发反应继发反应不是药物本身的效应,而是药物作用所诱发的反应。如广谱抗生素可引起菌群失调而致某些维生素缺乏和二重感染;免疫抑制药降低机体的抵抗力也可致二重感染;阿司匹林诱发雷耶()*+*)综合征(急性肝脂肪变脑病综合征)等。

    (6)停药综合征或称撤药反应。由于药物较长期应用,致使机体对药物的作用已经适应,而一旦停用该药,就会使肌体处于不适应状态,主要的表现是症状反跳。一些抗心律失常药、!受体阻滞药、血管扩张药等的骤然停用,常导致症状的严重恶化。
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    继发反应和撤药反应虽不是药物本身的作用,但也是属于已知的,即可预报的。因此,可列入" 类有关的不良反应之列。

    四、遗传药理学不良反应

    很多药物在肝脏中代谢。多数情况下,药物代谢产物的作用较原药为低,毒副作用也相应减弱(解毒功能)。不同的药物有不同的代谢途径。有的药物氧化,有的还原,有的水解,有的核苷化,有的与葡糖醛酸相结合,这些代谢反应都是在相应的酶作用下进行的,如果种酶不足,则相应的代谢过程就会受阻,而导致原形药物在体内蓄积,效应也相应增强。许多因素(疾病、年龄、性别、机体状况等)都可影响体内的酶量及其功能,但是,本类反应则排除了上述条件的影响,而专指由于基因遗传原因而造成的药物不良代谢。

    (1)异烟肼的N—乙酰化 异烟肼在肝中由N—乙酰化酶作用生成N—乙酰异烟肼而灭活。人群中,根据对异烟肼代谢能力的不同,而划分为慢乙酰化者和快乙酰化者。服用相同剂量的异烟肼,慢乙酰化者的血药浓度远比快乙酰化者为高,药物的蓄积可以导致周围神经炎;而快乙酰化者则由于异烟肼代谢较快,产生较多量的肝毒性代谢物乙酰肼,而较易产生肝损害。
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    (2)异喹胍的羟基化异喹胍(Debrisoquine)是一种降压药,它通过羟基化代谢,生成4—羟基异喹胍而灭活。

    在英国的居民中有8%是羟化酶不足者,用药后,由于首过代谢不足,因而所表现出来的生物利用度可达常人的6倍。曾发生少数羟化酶不足者服用正常量的异喹胍,血药浓度过高致血压骤降而虚脱的例子。国内居民中羟化酶不足者为1%~2%。

    (3)葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD)不足G6PD 参与体内葡萄糖的无氧酵解,与谷胱甘肽由氧化型转变为还原型有关—G6PD不足者体内还原型谷胱甘肽也不足。

    某些药物(以伯氨喹为代表)的代谢产物在体内与氧合血红蛋白反应,生成过氧化氢,致使红细胞内聚积大量正铁血红蛋白:还原型谷胱甘肽可消除过氧化氢,从而保护血红蛋白。G6PD不足者,在用药后可发生正铁血红蛋白血症(紫绀、溶血性贫血等)。

, 百拇医药     许多药物,如奎尼丁、某些磺胺药、呋喃类、某些解热止痛药、丙磺舒、氯霉素、PAS、砜类、亚甲蓝、维生素; 等均可引起本类不良反应。

    五、药物变态反应

    药物变态反应,即过敏反应,是外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。当外来的抗原进入机体,使淋巴细胞或体液免疫系统致敏,机体处于致敏状态中,而当机体再次接触同样的变态反应抗原时,抗原与抗体产生反应,引起某种程度的组织损伤或功能障碍。

    (1)变态反应的临床表现变态反应的临床表现有皮肤反应和系统反应两类。

    1)皮肤反应:表现为各种类型的药疹,以荨麻疹型、麻疹型、湿疹皮炎类型为多见,某些药物则好形成固定型药疹。有时也可见到险恶的大疱性表皮松解萎缩型药疹和剥脱性皮炎,也可见到光敏性皮炎。

    2)系统反应:变态反应可损害各个系统,如产生血液病样反应、血清病样反应、红斑狼疮样反应、肝炎样反应和心血管、神经系统、肾脏、呼吸道等部位损害,以及过敏性休克。
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    (2)药物变态反应发生的一般规律

    1)一般不发生于首次用药。初次用某药即发生反应的极少见,如若过去用过此药而无记载或用过同类药物而产生抗体则可发生。由于机体接受抗原到形成抗体常需一定时间,因此通常致敏状态的形成要有一定的潜伏期。

    2)机体处于致敏状态下,再次接触到变应原时,则可在几分钟到24小时内发病,个别的情况可延迟到几天后发生。

    3)过敏反应发生后,停用致敏药物,轻的反应可较快消退,一般愈后良好。若进行抗过敏治疗则可加速恢复;重症者(如过敏性休克、大疱性表皮松解型药疹等),如救治不及可导致死亡或遗留后遗症。

    4)已致敏的患者对于该药的致敏性可持续很久,甚至终生不退,再次用药可重现原来的症状或更严重。接触该药的次数越多,反应往往越严重。

    5)具有类似结构的药物常可发生交叉或不完全交叉的过敏反应。
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    6)免疫反应和机体的状态有密切关系,某些疾病可使药物对机体的致敏性增加,但当重病、创伤或大手术后,某些原来的药物变态反应也可减轻或消失。

    7)某些药物的过敏反应可用皮肤试验法来测知,但还存在着皮试结果和临床实际反应不相符合的情况。

    8)对于已致敏者开始用很小剂量的药物来中和抗体,使体内抗体数量减少,再用常规剂量的药物而不发生过敏反应的过程称为脱敏。此法虽然在理论上是可行的,但实际上不易掌握,除非有特殊必要,否则不可采用。

    六、药物依赖性

    一些作用于中枢神经系统的药物连续应用可致依赖性,其表现为用药后的欣快感和

    停药后的戒断反应。药物依赖性可分为身体依赖性和精神依赖性两类。

, 百拇医药     (1)身体依赖性用药者被迫性地要求连续定期使用某种药物,以得到欣快感;在连续使用中有加大用量的趋势;一旦停止使用会产生严重的戒断反应。属于产生这类依赖性的药物有吗啡类及其合成代用品、巴比妥类、安眠酮类、苯二氮革类、乙醇等。

    (2)精神依赖性为了追求欣快感而渴求定期连续地使用某种药品,断药时一般不引起严重的戒断反应。属于产生本类依赖性的药物有可卡因、苯丙胺、印度大麻等,咖啡因和麻黄碱也可列入本类。

    药物依赖性可使人意志丧失、劳动能力削弱、行为堕落,甚至走上犯罪道路,危害社会。除对麻醉药品和精神药品应依法管理、谨慎使用外,还要注意一些普通药品(APC、去痛片等)所致的依赖性。

    (3)药物滥用药物滥用或药害,在国外原系指吸食麻醉药品(包括酗酒)而言,吸食麻醉药品不属于药品不良反应的范畴。在我国许多文献中常见的“滥用”两字,实际上并非指吸食麻醉药品,而是指选用药物不当,用药品种过多或盲目使用贵重的药物而言。为了区别于吸食麻醉药品,应该称为“不合理用药”,以避免混淆。
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    七、致癌、致畸、致突变反应

    (1)致癌作用由于这种作用往往是缓慢的,因此在判断方面常有一定的困难。局部应用药物引起局部癌变比较好判断,但较少见。许多抗癌药本身有致癌作用,这是通过实验证实的,但具体到某一病例应用此药,停用了若干时间后发现体内某部位产生新的癌变,究竟和用药有多大关系,有时只能怀疑,不大好作肯定或否定的回答。

    (2)致畸作用是指药物对于下一代身体结构方面所产生的影响。致畸作用常与孕妇用药有直接联系,但也曾有报道,因父亲应用氯丙咪嗪后连续生下畸形儿的事例。具体病例的分析常有一定的困难,如所产下的畸形儿,究竟和药物(或哪种药物的)关系有多密切,往往难以断定。至于沙立度胺(反应停)引起了大量畸形儿,己烯雌酚使子代女性性器官发育异常等,则是通过大量资料积累才得出肯定结论的。

    药物对于子代的影响,除致畸作用外,还有其他方面的影响。如孕妇服用抗甲状腺药可致子代甲状腺功能不足;孕妇服用大量维生素C,可致新生儿得维生素C依赖症等。
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    (3)致突变这是实验室的结论。使用的药物剂量(浓度)往往远大于一般用量,其结果只有参考价值。

    八、药源性疾病

    药源性疾病是由于应用药物而致的疾病,可由于药物的毒副作用、继发反应或过敏反应所引起。

    (1)毒副作用引起的药源性疾病由于使用较大剂量的药物或较长时间应用某药而致体内药物蓄积所致。毒副作用的发生与体内药物水平过高有关,停用或减量应用该药可使此类药源性疾病减轻或消失。

    下面是一些由抗生素(抗菌药物)所引起的药源性疾病。

    1)氨基糖苷类:耳聋、眩晕、肾炎及呼吸抑制(由神经肌肉阻滞所引起)。

    2)乙胺丁醇:视神经炎、周围神经炎、定向力障碍、幻觉及急性痛风。
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    3)异烟肼:共济失调、感觉异常、精神错乱、失眠、惊厥、脑病、周围神经炎、肝炎、尿潴留及便秘。

    4)利福平:腹痛、月经失调(影响体内雌激素代谢所致)、乏力、眩晕、共济失调、头痛及肌衰弱。

    5)头孢菌素类:肾炎及凝血障碍(出血)。

    6)大环内酯类:一时性耳聋。

    (2)继发反应引起的药源性疾病举例如下。

    1)广谱抗生素:伪膜性肠炎、二重感染及有关前驱症状、维生素B2及K缺乏。

    2)阿司匹林:Reye综合征。

    (3)变态反应引起的药源性疾病如嗜酸细胞增多、白细胞减少、关节痛、肝炎、狼疮综合征、黄疸、胆汁淤积性肝炎等,均可由常见的抗生素所引起。

    (4)药源性疾病和药品不良反应的区别药源性疾病和药品不良反应,两者既有密切联系,又有一些区别。

    1)反应程度和持续时间上的不同:药源性疾病是反应程度较重和持续时间较长些的不良反应;而药品不良反应则反应程度有轻有重,持续时间有短有长。一些程度轻且一过性的不良反应,如恶心、头昏等尚不能称为药源性疾病。

    2)发生条件的不同:药品不良反应专指在正常剂量和正常用法条件下所发生的反应,排除了非正常应用而引起的反应;而药源性疾病既包括发生不良反应的条件,而且还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用等情况而引起的疾病。, 百拇医药