氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的疗效观察
摘要：目的： 探讨在低分子肝素和阿司匹林标准治疗的基础上加上氯吡格雷治疗UAP的疗效与安全性。方法：选择诊断明确的不稳定型心绞痛患者68例，随机分为治疗组和对照组，对照组采用低分子肝素、阿司匹林及抗心绞痛药物，治疗组在以上治疗的基础上即刻加用氯吡格雷300mg，以后以后75mg1次/d，连续14d。结果：治疗组能明显减少心绞痛发作频率(P<0.05)，改善临床症状，对改善ST段压低明显优于对照组(P<0.05)，而主要的副作用在两组之间没有显著差别。结论：在低分子肝素和阿司匹林标准治疗的基础上加上氯吡格雷治疗UAP是安全有效的。
关键词：氯吡格雷;不稳定型;心绞痛
Clinical Observation of Clopidogrel in the Treat ment of Unstable Angina Pectoris
XIE Xiao-chun,HUANG Zi-jiu,HUANG Han-hua
(Zhanjiang Gangwan Hospital ,Guangdong Zhanjiang 524027, China)
Abstract : Objective： To evaluate the efficiency and safety of clopidogrel combined with low molecular weight heparin and aspirin on unstable angina pectoris(UAP).Method： Sixty-eight patients with UAP were divided randomly into treatment group and control group.The patients in control group were treated with low molecular weight heparin , aspirin and the routine therapy of angina pectoris. The patients in treatment group were added with clopidogrel besides the above medications,300mg immediately at the first time, then 75mg daily , altogether 14 days.Result： Clopidogrel with the control, the attack frequency of angina pectoris was reduced dramaticly(P<0.05), the clinical symptoms and electrocardiology(ECG) were improved as well in treatment group(P<0.05). There significantiy different between two groups about the side effects.Conclusion： Clopidogrel combined with low molecular weight heparin and aspirin in treatment of UAP has show effective and safety.
Key words:Clopidogrel;Unstable；Angina;
不稳定心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是急性冠脉综合症(ACS)的一种，是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一组疾病，它具有发病急、变化块、死亡率高的特点。目前低分子肝素和阿司匹林已成为治疗UAP的标准[1]，新型抗血小板药物硫酸氯吡格雷具有起效快、副作用少的特点，本研究旨在探讨在低分子肝素和阿司匹林标准治疗的基础上加上氯吡格雷治疗UAP的疗效与安全性。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2003年11月至2004年10月收治我科的UAP患者68例。UAP诊断符合WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[2]。有以下情况排除：①1个月出血史，活动性消化性溃疡；②血小板<100×109/L；③严重肝、肾功能损害；④有抗凝抗血小板禁忌者。所有患者随机分为治疗组和对照组各34例，两组间患者一般情况相似，具有可比性，见表1。
表1两组患者一般临床资料(略)
1.2方法：对照组：低分子肝素钙4100IU，皮下注射，每日2次，连用7d；阿司匹林100mg，口服，每日1次；其他根据病情选β受体阻滞剂、硝酸脂类、钙离子拮抗剂、降压药或调脂药。治疗组：在以上治疗的基础上分组后即刻加用氯吡格雷(商品名：波立维)300mg，以后75mg每日1次。两组治疗观察14d。
1.3观察指标：①分组后即刻心电图，24h、3d、7d、14d各作一次，如遇心绞痛发作，则常规作心电图观察；②心绞痛复发情况(包括复发次数、持续时间)；③硝酸甘油日耗量；④血常规和血小板计数入选第1d、3d、7d、14d各一次；⑤轻度出血，轻度出血指小量出血，经过一般处置可止住或无需处理，无需停用抗凝药物治疗；⑥如遇以下情况，中止原治疗方按，但不停止观察：大出血，少量出血、但影响继续抗凝抗血小板治疗，急性心急梗死，脑卒中。
1.4疗效判定标准
1.4.1心绞痛疗效判定标准：①显效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少80%以上；②有效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少50～80%；③无效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少50%以下。
1.4.2心电图疗效判定标准[3]：显效：静息心电图缺血性改变恢复正常，次极量运动试验阳性转阴性；②有效：心电图ST段治疗后回升1.0mm以上，但未达到正常水平；或主要导联倒置T波由平坦转为直立；③无效：达不到上述标准者。
1.5统计学处理：计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两组资料t检验。
2结果
2.1治疗组对心绞痛复发频率及硝酸甘油日耗量的影响。结果显示：两组治疗14d后，治疗组较对照组复发频率及硝酸甘油日耗量明显减少，且有统计学意义(P均 <0.05)，见表2。其中治疗组心绞痛症状改善明显优于对照组(P<0.05),见表3。
2.2治疗组与对照组对心电图的影响 治疗组对心电图的改善明显于对照组(P<0.05)，见表4 。
2.3副作用及安全性：治疗组14d内轻度出血和严重出血稍多于对照组，但没有统计学意义，两组没有发生严重出血、血小板减少症、皮疹、药物过敏等反应。
表2两组治疗前后心绞痛复发频率及硝酸甘油日耗量比较(略)
表3两组心绞痛症状改善程度比较组别 (略)
表4两组心电图疗效比较(略)
3讨论
研究表明：ACS的发病机制是冠状动脉硬化斑块破裂、血小板黏附、聚集和释放，凝血系统激活形成血栓，同时可伴血管痉挛，引起 血管腔明显狭窄[4]。循征医学的证据证明，UAP的患者溶栓治疗有害无益，增加心肌梗死的发生率，所以UAP的治疗以抗栓治疗为主。抗栓包括抗凝血酶和抗血小板两方面，目前临床试验已经确立了低分子肝素和阿司匹林作为UAP的常规治疗，由于动脉血栓形成以血小板为主，抗血小板显得尤为重要。新型噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷是迄今最强的口服抗血小板药物，其作用机制是抑制ADP与其血小板受体的结合，防止ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化和继发的纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合[5]。这种抑制是特异性的，不影响环氧化酶或花生四烯酸的代谢。氯吡格雷起效快，副作用少，负荷量300mg后两小时即达到稳态的抗血小板作用，这种特性对于急性的危重病人可更快地发挥抗血小板治疗效应。阿司匹林的作用机制抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转变为前列腺素和血栓烷素A2，两者作用机制不一样，联合应用可能有叠加的益处。
CURE试验证实对于ST段抬高的急性冠脉综合征的患者早期及长期应用氯吡格雷达一年可减少心肌梗死、脑卒中、血管性死亡20%[6]。本研究观察到UAP患者早期应用氯吡格雷能明显减少心绞痛复发频率、改善临床症状(P<0.05)、对改善ST段压低明显优于对照组(P<0.05)，说明UAP在阿司匹林的基础上应用氯吡格雷能产生叠加的益处，且安全性不变。本研究还观察到治疗组在观察期间内较对照组能降低心肌梗死的发生率和死亡率，但由于样本量少没有达到统计学意义。
参考文献：
[1]Theroxs P,Waters D Qiu S,et al.Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina[J]. Circulation,1998,88(5Pt 1):2045-2048.
[2]国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准[J].中华心血管病杂志,1981，9(1):75-77.
[3]刘国丈.心血管药物临床试验评价方法的建议[J].中华心血管病杂志,1988，26(9):405-413.
[4]Merlini PA,Bauer KA,Oltrona L,et al.Persistent activation of coagulation mech-anisn in unstable anging and myocarcadial infarction[J].Circulation,1994,90:61-68.
[5]CAPRIE Steering Committee.A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)[J].Lancet 1996,348:1329-1339.
[6]CURE Study Investigators.Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Non-ST Elevation.Acute Coronary Syndromes[J].N Eng Med August，2001，345:494-502.
(广东省湛江市港湾医院，广东湛江524027), 百拇医药(谢小春 黄梓就 黄汉华)
关键词：氯吡格雷;不稳定型;心绞痛
Clinical Observation of Clopidogrel in the Treat ment of Unstable Angina Pectoris
XIE Xiao-chun,HUANG Zi-jiu,HUANG Han-hua
(Zhanjiang Gangwan Hospital ,Guangdong Zhanjiang 524027, China)
Abstract : Objective： To evaluate the efficiency and safety of clopidogrel combined with low molecular weight heparin and aspirin on unstable angina pectoris(UAP).Method： Sixty-eight patients with UAP were divided randomly into treatment group and control group.The patients in control group were treated with low molecular weight heparin , aspirin and the routine therapy of angina pectoris. The patients in treatment group were added with clopidogrel besides the above medications,300mg immediately at the first time, then 75mg daily , altogether 14 days.Result： Clopidogrel with the control, the attack frequency of angina pectoris was reduced dramaticly(P<0.05), the clinical symptoms and electrocardiology(ECG) were improved as well in treatment group(P<0.05). There significantiy different between two groups about the side effects.Conclusion： Clopidogrel combined with low molecular weight heparin and aspirin in treatment of UAP has show effective and safety.
Key words:Clopidogrel;Unstable；Angina;
不稳定心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)是急性冠脉综合症(ACS)的一种，是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一组疾病，它具有发病急、变化块、死亡率高的特点。目前低分子肝素和阿司匹林已成为治疗UAP的标准[1]，新型抗血小板药物硫酸氯吡格雷具有起效快、副作用少的特点，本研究旨在探讨在低分子肝素和阿司匹林标准治疗的基础上加上氯吡格雷治疗UAP的疗效与安全性。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2003年11月至2004年10月收治我科的UAP患者68例。UAP诊断符合WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[2]。有以下情况排除：①1个月出血史，活动性消化性溃疡；②血小板<100×109/L；③严重肝、肾功能损害；④有抗凝抗血小板禁忌者。所有患者随机分为治疗组和对照组各34例，两组间患者一般情况相似，具有可比性，见表1。
表1两组患者一般临床资料(略)
1.2方法：对照组：低分子肝素钙4100IU，皮下注射，每日2次，连用7d；阿司匹林100mg，口服，每日1次；其他根据病情选β受体阻滞剂、硝酸脂类、钙离子拮抗剂、降压药或调脂药。治疗组：在以上治疗的基础上分组后即刻加用氯吡格雷(商品名：波立维)300mg，以后75mg每日1次。两组治疗观察14d。
1.3观察指标：①分组后即刻心电图，24h、3d、7d、14d各作一次，如遇心绞痛发作，则常规作心电图观察；②心绞痛复发情况(包括复发次数、持续时间)；③硝酸甘油日耗量；④血常规和血小板计数入选第1d、3d、7d、14d各一次；⑤轻度出血，轻度出血指小量出血，经过一般处置可止住或无需处理，无需停用抗凝药物治疗；⑥如遇以下情况，中止原治疗方按，但不停止观察：大出血，少量出血、但影响继续抗凝抗血小板治疗，急性心急梗死，脑卒中。
1.4疗效判定标准
1.4.1心绞痛疗效判定标准：①显效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少80%以上；②有效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少50～80%；③无效：心绞痛复发次数、硝酸甘油日耗量减少50%以下。
1.4.2心电图疗效判定标准[3]：显效：静息心电图缺血性改变恢复正常，次极量运动试验阳性转阴性；②有效：心电图ST段治疗后回升1.0mm以上，但未达到正常水平；或主要导联倒置T波由平坦转为直立；③无效：达不到上述标准者。
1.5统计学处理：计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用两组资料t检验。
2结果
2.1治疗组对心绞痛复发频率及硝酸甘油日耗量的影响。结果显示：两组治疗14d后，治疗组较对照组复发频率及硝酸甘油日耗量明显减少，且有统计学意义(P均 <0.05)，见表2。其中治疗组心绞痛症状改善明显优于对照组(P<0.05),见表3。
2.2治疗组与对照组对心电图的影响 治疗组对心电图的改善明显于对照组(P<0.05)，见表4 。
2.3副作用及安全性：治疗组14d内轻度出血和严重出血稍多于对照组，但没有统计学意义，两组没有发生严重出血、血小板减少症、皮疹、药物过敏等反应。
表2两组治疗前后心绞痛复发频率及硝酸甘油日耗量比较(略)
表3两组心绞痛症状改善程度比较组别 (略)
表4两组心电图疗效比较(略)
3讨论
研究表明：ACS的发病机制是冠状动脉硬化斑块破裂、血小板黏附、聚集和释放，凝血系统激活形成血栓，同时可伴血管痉挛，引起 血管腔明显狭窄[4]。循征医学的证据证明，UAP的患者溶栓治疗有害无益，增加心肌梗死的发生率，所以UAP的治疗以抗栓治疗为主。抗栓包括抗凝血酶和抗血小板两方面，目前临床试验已经确立了低分子肝素和阿司匹林作为UAP的常规治疗，由于动脉血栓形成以血小板为主，抗血小板显得尤为重要。新型噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷是迄今最强的口服抗血小板药物，其作用机制是抑制ADP与其血小板受体的结合，防止ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体活化和继发的纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合[5]。这种抑制是特异性的，不影响环氧化酶或花生四烯酸的代谢。氯吡格雷起效快，副作用少，负荷量300mg后两小时即达到稳态的抗血小板作用，这种特性对于急性的危重病人可更快地发挥抗血小板治疗效应。阿司匹林的作用机制抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转变为前列腺素和血栓烷素A2，两者作用机制不一样，联合应用可能有叠加的益处。
CURE试验证实对于ST段抬高的急性冠脉综合征的患者早期及长期应用氯吡格雷达一年可减少心肌梗死、脑卒中、血管性死亡20%[6]。本研究观察到UAP患者早期应用氯吡格雷能明显减少心绞痛复发频率、改善临床症状(P<0.05)、对改善ST段压低明显优于对照组(P<0.05)，说明UAP在阿司匹林的基础上应用氯吡格雷能产生叠加的益处，且安全性不变。本研究还观察到治疗组在观察期间内较对照组能降低心肌梗死的发生率和死亡率，但由于样本量少没有达到统计学意义。
参考文献：
[1]Theroxs P,Waters D Qiu S,et al.Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina[J]. Circulation,1998,88(5Pt 1):2045-2048.
[2]国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组.缺血性心脏病的命名及诊断标准[J].中华心血管病杂志,1981，9(1):75-77.
[3]刘国丈.心血管药物临床试验评价方法的建议[J].中华心血管病杂志,1988，26(9):405-413.
[4]Merlini PA,Bauer KA,Oltrona L,et al.Persistent activation of coagulation mech-anisn in unstable anging and myocarcadial infarction[J].Circulation,1994,90:61-68.
[5]CAPRIE Steering Committee.A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)[J].Lancet 1996,348:1329-1339.
[6]CURE Study Investigators.Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Non-ST Elevation.Acute Coronary Syndromes[J].N Eng Med August，2001，345:494-502.
(广东省湛江市港湾医院，广东湛江524027), 百拇医药(谢小春 黄梓就 黄汉华)