抗胆碱类药物(如阿托品)应用于呼吸系统疾病的治疗已有悠久的历史。17世纪有人用曼陀罗叶治疗哮喘。1802年,这种治疗方法传入欧洲。1859年,有人报道向迷走神经注射阿托品能有效地治疗严重支气管痉挛。然而,天然抗胆碱药物有许多副作用,难以被患者接受。随着药物研究的发展,尤其是异丙托溴铵季铵结构类药物的发现,抗胆碱类药物成为了安全有效的支气管扩张剂。新型选择性胆碱能受体拮抗剂-噻托溴铵(Tiotropium bromide,商品名:思力华,Spiriva)的扩张支气管作用更为明显增加,已经在慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗中占据重要地位。2005年欧洲呼吸学会年会上,各国呼吸病学者对新型选择性胆碱能受体拮抗剂-噻托溴铵在COPD中的治疗进展作了深刻的阐述,现简要综述如下。

    肺脏中胆碱能受体分布及其功能

    抗胆碱药物与体内内源性胆碱竞争拮抗结合胆碱能受体发挥疗效,目前共确定了5种胆碱能受体亚型即M1、M2、M3、M4和M5,其中3种存在于人类肺脏,即M1、M2和M3受体,而M4见于兔肺脏,尚未在人肺脏中发现。

    M1受体存在于肺脏副交感神经节、大部分气道黏膜下腺体和肺泡壁,主要功能是在副交感神经节促进胆碱能神经递质通过,并增强支气管收缩。M2受体在人类肺脏中数量较少,但是作用不可忽视。它主要存在于乙酰胆碱(Ach)节后神经,其次为呼吸道平滑肌和交感神经,在节后神经的主要功能是自身反馈作用,减少Ach的进一步释放。M3受体广泛分布于肺脏中,所有呼吸道平滑肌中均存在,是气道收缩的主要因素;另外大量M3受体分布于黏膜下腺体调节黏液糖蛋白的分泌,肺血管的舒张作用也是通过内皮细胞上的M3受体释放一氧化氮引起的。目前研究还发现受体各亚型对Ach的亲和力随着年龄的增长而不断发生相应的改变,但是顺序固定:M3>M1>M2。

    选择性抗胆碱能药物的药理作用

    选择性抗胆碱能药物能够选择性结合M1和M3受体,其药物疗效明显优于非选择性抗胆碱能药物。研究已经证实,噻托溴铵正是这种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂 ......