他莫昔芬诱发子宫内膜癌分子机制阐明 在子宫内膜中表现出部分雌激素活性,抗肿瘤药成为癌症发病诱因
本报讯 (驻地记者 付东红)北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系尚永丰教授课题组经研究发现,抗肿瘤药他莫昔芬可激活细胞增殖相关基因,其中PAX2基因活化可增加子宫内膜癌发病危险。该论文发表于[Nature 2005, 438(7070):981]。
据尚永丰教授介绍,他莫昔芬被广泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的防治。该药在乳腺组织中表现出雌激素受体(ER)拮抗剂活性,但在子宫内膜中却表现出雌激素模拟作用。临床统计显示,接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者子宫内膜癌发病率为正常女性的2~3倍,因此1996年他莫昔芬被世界卫生组织正式列为致癌物。为了阐明他莫昔芬致癌分子机制,尚永丰教授领导课题组进行了系列研究。
此前,尚永丰教授等发现在子宫内膜上皮细胞(EEC)中,他莫昔芬可与转录协同因子相互作用,主动参与基因转录调控。在此基础上,他们采用基因芯片分析、实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)以及免疫学实验等方法,揭示他莫昔芬和雌激素对EEC作用的目的基因有部分重叠;对于癌性EEC,他莫昔芬、雌激素作用后均能上调PAX2基因,该基因是ERα下游目的基因,它在ER阳性子宫内膜癌中的表达与ERα基因表达高度相关。该基因也是细胞增殖关键因素之一,能增强雌激素敏感子宫内膜癌细胞增殖。但对正常EEC,他莫昔芬、雌激素则不影响PAX2基因表达水平。进一步研究发现,他莫昔芬对癌性EEC特异性基因表达调控作用,与这些细胞PAX2基因启动子低甲基化相关。
这一研究成果阐明了为什么他莫昔芬可治疗乳腺癌却导致子宫内膜癌,并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点。, 百拇医药
据尚永丰教授介绍,他莫昔芬被广泛用于对雌激素敏感的各期乳腺癌的防治。该药在乳腺组织中表现出雌激素受体(ER)拮抗剂活性,但在子宫内膜中却表现出雌激素模拟作用。临床统计显示,接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者子宫内膜癌发病率为正常女性的2~3倍,因此1996年他莫昔芬被世界卫生组织正式列为致癌物。为了阐明他莫昔芬致癌分子机制,尚永丰教授领导课题组进行了系列研究。
此前,尚永丰教授等发现在子宫内膜上皮细胞(EEC)中,他莫昔芬可与转录协同因子相互作用,主动参与基因转录调控。在此基础上,他们采用基因芯片分析、实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)以及免疫学实验等方法,揭示他莫昔芬和雌激素对EEC作用的目的基因有部分重叠;对于癌性EEC,他莫昔芬、雌激素作用后均能上调PAX2基因,该基因是ERα下游目的基因,它在ER阳性子宫内膜癌中的表达与ERα基因表达高度相关。该基因也是细胞增殖关键因素之一,能增强雌激素敏感子宫内膜癌细胞增殖。但对正常EEC,他莫昔芬、雌激素则不影响PAX2基因表达水平。进一步研究发现,他莫昔芬对癌性EEC特异性基因表达调控作用,与这些细胞PAX2基因启动子低甲基化相关。
这一研究成果阐明了为什么他莫昔芬可治疗乳腺癌却导致子宫内膜癌,并为子宫内膜癌的治疗和预防提供了新的思路和药物靶点。, 百拇医药