2005年临床医学进展回顾 睡眠医学
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韩芳,男,现为北京大学人民医院副主任医师、硕士研究生导师。1997年获博士学位。1999年8月~2001年9月在美国留学。现为中华呼吸学会睡眠学组秘书,美国Sleep and Breathing 杂志编委,中国睡眠研究会副秘书长。在国内外学术期刊发表学术论文50余篇。主要研究方向为睡眠呼吸障碍的发病机制及发作性睡病的易感遗传基因,研究工作得到国家自然科学基金及北京科技新星计划的资助。
人的一生大约有1/3的时间在睡眠中度过,像进食、饮水一样,睡眠也是人类不可或缺的基本生命活动之一。睡得好是健康的标志,而睡眠障碍则严重影响生活质量、降低工作效率。随着现代生活节奏的加快及生活方式的改变,各种睡眠障碍性疾患日益成为一个突出的医疗及公共卫生问题,并得到人们的关注。根据2005年出版的国际睡眠疾病分类,外在或内在因素导致的睡眠疾病达90余种,其中最常见者如失眠、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)在国人中的患病率均很高。一些少见睡眠疾患如发作性睡病等也被逐渐认识。在国际上,经过二十多年的发展,一门新兴的边缘交叉学科——睡眠医学已经形成并逐渐发展壮大。
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2005年是国际睡眠医学发展进程中较为关键的一年,突出表现在以下几个方面:①以临床睡眠医师为主要成员的世界睡眠医学联合会(WASM)成立,并在德国柏林成功召开第一届学术大会。原有的以基础睡眠研究为主的国际学术组织如国际睡眠研究会联盟(WFSRS)也更名为国际睡眠研究及睡眠医学会联盟(WFSRSMS);②有睡眠医学领域“圣经”之称的《睡眠医学的理论与实践》第4版发行,《睡眠疾病国际分类》(ICSD)第2版出版。这两部具有指导意义的专著除反映了该领域的最新成果外,特别突出了临床医学实用的特点。③美国决定睡眠医学正式成为一个独立的专业,国家医学教育委员会将相关内容纳入医学生必修内容,从2007年开始,在内科医师执业考试中正式纳入独立的睡眠专业医师考试。
睡眠医学研究进展
临床睡眠医学之所以能够成形并不断发展,除大量病人的需求外,主要与多年来基础研究成果的积累加深了人们的认识有关。
根据ICSD2的标准,睡眠障碍性疾病可分为失眠、睡眠呼吸障碍、睡眠运动障碍、发作性睡病、昼夜节律紊乱相关的睡眠障碍及异态睡眠等七大类90余种疾病。
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1.失眠 失眠是最早被认识也是患病率最高的睡眠疾患。在其最新定义中,特别强调两点,首先患者必须有白天不适的主诉,但无法通过实验室检查或睡眠时间的长短来衡量;其次,在适合的环境中及充足睡眠时间后症状仍不缓解。在失眠的发病机制方面,提出失眠是一种过度觉醒的状态。治疗方面主张应用短程促眠药物,以避免影响白天的工作与生活,但尚未见疗程超过6个月的临床试验。标准化的行为疗法治疗失眠的疗效已得到大规模临床研究的证实,关键是对相关医务人员进行培训以掌握治疗技巧。另外,抗抑郁药物在失眠治疗中的地位得到加强。
2.睡眠呼吸障碍 除“睡不着”外,“睡不醒”即白天嗜睡更为睡眠医学领域所关注。在引起白天嗜睡的病理性原因中,最常见者当属睡眠呼吸障碍,其诊疗的进展也是临床睡眠医学发展的重要动力。
在呼吸暂停的发病机制方面更强调功能性因素的作用,提出阻塞性及中枢性睡眠呼吸暂停有共同的发病机制,即中枢呼吸调节功能障碍。上气道的局部反射活动如压力感受性反射功能的完整是避免上气道塌陷的重要因素,长期呼吸暂停及手术均可造成其不可恢复的损伤而加重呼吸紊乱;通过家系研究并与人类基因图谱对照,已将SAS的可能易感基因定位于染色体 8q(黑人),2p 及19q (白人),而且不同种族其遗传易感基因可能不同。世界各种族的调查都表明SAS是多发病、常见病,亚洲人种尽管体重不如西方人,但独特的颌面结构使SAS 的人群患病率可能高于后者。
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SAS 对心血管系统的危害日益引起人们的高度重视,全美睡眠心脏健康研究(SHHS)在第一个5年结束后,第二个5年研究也已启动,已证实SAS为高血压、缺血性心脏病及心律失常的独立危险因素。在加拿大,前瞻性多中心试验(CANPAP)证实持续气道正压通气(CPAP)治疗可以肯定改善慢性充血性心力衰竭患者的潮式呼吸、氧合状况及左室射血分数,值得注意的是尽管CPAP可能改善患者的远期生存率,但可能增加近期死亡率。由于此类患者对CPAP治疗的治疗技术要求较高,故实施时要经过严格培训。研究还表明,SAS 是心源性猝死的重要原因。
在神经系统方面,脑卒中与SAS的关系进一步明确,有关SAS 患者认知及其它神经精神功能的改变和CPAP治疗的长期疗效的多中心大规模临床研究(APPLES)已进入第3年。患者认知功能的损害肯定与间歇性低氧有关,而且这种损害是不可恢复的。
儿童打鼾及睡眠呼吸暂停并不少见,主要影响心血管及神经精神系统,与肺动脉高压、高血压、夜尿、生长受限、学习成绩不好及行为障碍如注意力缺陷-多动障碍有关,已引起高度重视。
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作为临床医学的一部分,SAS的诊断不再单纯依靠传统的多导生理记录仪,便携式诊断仪家庭睡眠呼吸监测的应用日趋广泛。有学者特别强调病史及查体在筛查、诊断SAS及其他睡眠障碍性疾患中的价值。新的传感技术如压力监测成为呼吸气流检测的重要手段,可以发现气流受限等新的生理指标。除传统的睡眠呼吸紊乱指数(AHI)及血氧指标外,呼吸调节功能如环路增益(Loop gain)、临界压(Pcrit)、气流受限等不再仅仅是实验研究的工具,而且已成为评价SAS严重程度及指导临床治疗的指标。脑电及睡眠分期技术的进展包括皮层下觉醒的监测及CAP脑电分析技术的应用。
在治疗方面,无创通气已成为SAS最重要的治疗手段,主要的研究方向为如何提高患者的舒适程度,以增加长期顺应性,智能性CPAP(auto-CPAP)、C-flex等得到推广均与此有关。 尽管无任何药物可以治疗SAS,但莫达芬尼(modafinil)已被FDA批准作为改善SAS患者残存嗜睡的辅助用药。随机对照试验证明心电起搏治疗对SAS无效。
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3.发作性睡病(narcolepsy) 发作性睡病是引起病理性嗜睡的第二大病因。该疾患以不可控制的嗜睡、发作性猝倒、幻觉、睡瘫及夜间睡眠不宁为特点。在我国该患者并不少见,具有不同于日本等东方人的易感HLA基因。近年来的研究表明,其发生与下丘脑分泌素(hypocretin)相关基因突变有关,脑脊液中下丘脑分泌素的水平明显降低,这一指标诊断发作性睡病的敏感性及特异性均达90%以上,已成为常规诊断方法。在治疗方面,除近年来经FDA批准的莫达芬尼外,γ-氨基丁酸(GHB)既能改善睡眠质量,又能减轻猝倒症状,其治疗发作性睡病的疗效已经大规模随机双盲临床研究证实。其他正在探索的治疗方法包括血浆置换、下丘脑分泌素替代治疗、下丘脑分泌素基因治疗及干细胞移植等。
4.不宁腿综合征(RLS) 睡眠相关的运动障碍性疾患中最常见者为RLS。近年来有关RLS发病机制的研究有较大进展,发现RLS发生与多巴胺能异常有关。另外,缺铁也是其机制之一,而且具有遗传基础。在治疗方面主要为补充铁剂及应用左旋多巴,其他选择性多巴胺受体激动剂如罗匹尼罗(ropinirole)治疗RLS 已在欧美得到批准,新的多巴胺能增强剂如普拉克索(pramipexole) 及罗替戈汀(rotigotine) 已在临床试用。2004年已发表了 RLS的诊疗指南。另一种较常见的睡眠运动障碍性疾患为周期性腿动(PLMS),最近的研究表明其实质并非一独立疾病,而是其他疾病的症状之一。
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尽管大多数睡眠障碍与生物节律紊乱有关,如时差、轮班综合征等,但家系研究发现,睡眠时相提前综合征的发病与hPer2基因突变有关。另外,目前人们对异态睡眠的研究较少,多停留在病例报告的水平,但快速动眼(REM)睡眠相关的行为障碍(RBD)可能是神经变性性疾病如帕金森病的早期表现,具有重要的临床意义。
睡眠医学学科建设进展
过去25年成为国际上睡眠医学进展最快的时期。综观国际睡眠医学的发展趋势,呈现以下特点。
1.政府高度重视,全民认知度高 美国继1996年第1次发表国家睡眠研究计划外,2003年再次发表120页的国家研究计划,指导睡眠研究的发展方向。
2.组织机构健全 1993年在美国国立卫生研究院(NIH)的心肺血液病研究所下设立了国家睡眠障碍研究中心,负责该领域的研究、教育、临床事务及与其它相关部门关系的协调。此后,在国际上,已相继于1987年成立国际睡眠研究会联盟(WFSRS)。为促进临床睡眠医学的国际交流,世界睡眠医学联合会(WASM)于2004年成立。亚洲睡眠研究会(ASRS)于1994年成立,至今已有12个亚洲地区的睡眠研究会作为成员。中国睡眠研究会是发起国之一。
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3.学术交流活跃 欧洲及美国每年均召开睡眠年会,以美国睡眠年会规模最大,2004年年会收到论文摘要达940篇。参加者达5000余人。
4.学术刊物种类及睡眠专著出版量增大 随睡眠研究的深入及临床医学的进展,睡眠相关的著作大量出版。几乎所有的综合性学术刊物均发表大量的睡眠相关论文。睡眠专业杂志的种类迅速增加。
5.多学科协作,睡眠医学发展为独立学科 经过二十多年的发展,临床睡眠医学逐渐成型,发展为独立的学科。主要表现在:①建立了独立的认证体系,特别是在美国,睡眠医师及技师资格考试已成为必须,将于2007年出台更为宽松的考试政策,2003年底2004年初通过认证的专业医师已达2500人;②专业学会通过认证、制定诊断及治疗指南形成了规范的诊疗体系;③建立了完整的继续教育及培训制度,2003年底2004年初AASM认可的继续教育培训项目达50个。美国胸科学会还发表了有关呼吸科医师从事睡眠专业的培训及技能纲要。除专业学会的学术会议特设培训课程外,医学院的教科书如《希氏内科学》等均有专门课程作为学生必修课;④除睡眠中心外,在某些有条件的大医院如哈佛大学、宾夕法尼亚大学医学院均已设立独立的睡眠医学科。, 百拇医药