水飞蓟素药学研究进展综述(3)
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2006年1月17日
由于水飞蓟素难溶于水及一般有机溶剂,口服吸收差，其生物利用度较低,从而影响了其临床疗效。为改善其生物利用度，国内外药学工作者作了大量的工作。改善难溶性药物吸收的措施一般有超细粉碎、成盐，添加助溶剂等。近年来采用制成环糊精包合物、固体分散体，合成磷脂复合物，制成不同剂型等方法，研究表明，溶出度及生物利用度大大提高。
3.1成盐、成酯制成注射剂
国外对水飞蓟宾一葡甲胺盐、水飞蓟宾?二偏琥珀酸酯钠盐、水飞蓟宾?环糊精、水飞蓟宾?磷酸盐、水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复盐等的研究报道较多。主要是水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐,是意大利Imvernidellbefra公司开发的脂溶性制剂,并于1985年7月申请欧州专利,同时也在美国、日本等十几个国家申请专利。它不仅改善了水飞蓟宾的生物利用度,提高了疗效,而且还具有清除自由基、抗脂质过氧化等多种作用,因而应用范围较广。国内研制的水飞蓟素复合物较局限仅限于水飞蓟素水溶性衍生物如水飞蓟宾.葡甲脂盐、水飞蓟宾?邻苯二甲酸单酸纳盐的注射剂[1]。王鸿辰[2]等研究了水飞蓟素在非水溶媒、复合溶媒中的溶解性能。结果表明：聚乙二醇-乙醇-水(5：2：3)混合溶媒中可溶解16mg/ml，可作为注射剂的溶媒。但制成的注射液加水稀释至含水量占75%以上时即出现浑浊，因此只可作肌肉注射，不宜静脉注射。
, 百拇医药
3.2固体分散技术的应用
固体分散技术可通过增大药物的表面积，使药物较快溶解，药物在固体分散体中具较大的表面积，载体又可抑制药物聚集及对药物有抑晶性等，从而大大提高溶解度和溶出速率，促进药物的溶出和吸收。
在固体分散体载体的应用中，最常用的水溶性载体为PEG4000和PEG6000，他们的熔点低，毒性小。在肠胃道易吸收，不干扰药物的含量测定，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。缪海均等[8]对水飞蓟宾固体分散体胶囊的人体生物利用度进行了测定，比较了水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂的药代动力学参数，胶囊的Cmax和AUC0-1值较大。对两种制剂的Cmax和AUC0-1、Tmax经T检验和方差分析，均有显著性差异(P小于0.01)，以片剂为标准，胶囊剂的相对生物利用度为F=219%，吸收优于片剂。
固体分散技术是近几十年发展起来的制剂新技术,是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物的分散技术，该技术目前主要有药物微粉化,制成粉状溶液或溶剂沉淀物,制成固体分散体三大类。国内药学工作者采用不同的水溶性载体将水飞蓟素制成固体分散体,并对增溶方法进行了比较研究。
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陈大为等[12-14]曾分别制备水飞蓟素PEG熔融物、PVP共沉淀物、环状糊精包合物及分别制备了水飞蓟素与可压性淀粉、微晶纤维素、β-环状糊精的研磨混合物,并与国产水飞蓟素片及德国的利肝隆片进行比较,其溶解度与一定时间的最大溶出量均有了30-60倍数的提高。通过紫外、红外及薄层扫描等多种分析方法的鉴定,固体分散体及研磨混合物中水飞蓟素的结构未发生改变。
邓莉等[15]以尿素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等三种载体,用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,并进行差热分析、X?射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态,最后进行了体外溶出研究。结果表明水飞蓟宾在PVP中以无定型存在,在泊洛沙姆188中以微细结晶存在,在尿素中大部分仍以晶体形式存在,少量以分子状态存在。溶出研究结果表明,泊洛沙姆188作载体的水飞蓟宾固体分散体的溶解度最大,溶出速度最快。
朱铉等[16]研究了载体与表面活性剂对水飞蓟素固体分散体中水飞蓟宾溶出速度的影响,得出了水飞蓟素以聚乙二醇为载体的固体分散体提高水飞蓟宾的溶出速率的结论。, http://www.100md.com
3.1成盐、成酯制成注射剂
国外对水飞蓟宾一葡甲胺盐、水飞蓟宾?二偏琥珀酸酯钠盐、水飞蓟宾?环糊精、水飞蓟宾?磷酸盐、水飞蓟宾-磷脂酰胆碱复盐等的研究报道较多。主要是水飞蓟宾磷脂酰胆碱复盐,是意大利Imvernidellbefra公司开发的脂溶性制剂,并于1985年7月申请欧州专利,同时也在美国、日本等十几个国家申请专利。它不仅改善了水飞蓟宾的生物利用度,提高了疗效,而且还具有清除自由基、抗脂质过氧化等多种作用,因而应用范围较广。国内研制的水飞蓟素复合物较局限仅限于水飞蓟素水溶性衍生物如水飞蓟宾.葡甲脂盐、水飞蓟宾?邻苯二甲酸单酸纳盐的注射剂[1]。王鸿辰[2]等研究了水飞蓟素在非水溶媒、复合溶媒中的溶解性能。结果表明：聚乙二醇-乙醇-水(5：2：3)混合溶媒中可溶解16mg/ml，可作为注射剂的溶媒。但制成的注射液加水稀释至含水量占75%以上时即出现浑浊，因此只可作肌肉注射，不宜静脉注射。
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3.2固体分散技术的应用
固体分散技术可通过增大药物的表面积，使药物较快溶解，药物在固体分散体中具较大的表面积，载体又可抑制药物聚集及对药物有抑晶性等，从而大大提高溶解度和溶出速率，促进药物的溶出和吸收。
在固体分散体载体的应用中，最常用的水溶性载体为PEG4000和PEG6000，他们的熔点低，毒性小。在肠胃道易吸收，不干扰药物的含量测定，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。缪海均等[8]对水飞蓟宾固体分散体胶囊的人体生物利用度进行了测定，比较了水飞蓟宾固体分散体胶囊与片剂的药代动力学参数，胶囊的Cmax和AUC0-1值较大。对两种制剂的Cmax和AUC0-1、Tmax经T检验和方差分析，均有显著性差异(P小于0.01)，以片剂为标准，胶囊剂的相对生物利用度为F=219%，吸收优于片剂。
固体分散技术是近几十年发展起来的制剂新技术,是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物的分散技术，该技术目前主要有药物微粉化,制成粉状溶液或溶剂沉淀物,制成固体分散体三大类。国内药学工作者采用不同的水溶性载体将水飞蓟素制成固体分散体,并对增溶方法进行了比较研究。
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陈大为等[12-14]曾分别制备水飞蓟素PEG熔融物、PVP共沉淀物、环状糊精包合物及分别制备了水飞蓟素与可压性淀粉、微晶纤维素、β-环状糊精的研磨混合物,并与国产水飞蓟素片及德国的利肝隆片进行比较,其溶解度与一定时间的最大溶出量均有了30-60倍数的提高。通过紫外、红外及薄层扫描等多种分析方法的鉴定,固体分散体及研磨混合物中水飞蓟素的结构未发生改变。
邓莉等[15]以尿素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等三种载体,用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,并进行差热分析、X?射线粉末衍射分析以鉴别药物在载体中的存在状态,最后进行了体外溶出研究。结果表明水飞蓟宾在PVP中以无定型存在,在泊洛沙姆188中以微细结晶存在,在尿素中大部分仍以晶体形式存在,少量以分子状态存在。溶出研究结果表明,泊洛沙姆188作载体的水飞蓟宾固体分散体的溶解度最大,溶出速度最快。
朱铉等[16]研究了载体与表面活性剂对水飞蓟素固体分散体中水飞蓟宾溶出速度的影响,得出了水飞蓟素以聚乙二醇为载体的固体分散体提高水飞蓟宾的溶出速率的结论。, http://www.100md.com