碳青霉烯类在抗生素耐药时代的临床地位
编者按 今年2月14、15日在上海召开的亚太抗感染论坛上，来自美国新奥尔良市路易斯安那州立大学医学院的George H Karam博士作了题为“抗生素耐药时代碳青霉烯类抗生素的地位”的报告，在报告中，他讲述了新的碳青霉烯类抗生素厄他培南对细菌耐药的影响。此外，Karam博士还介绍了β13-D-葡聚糖合成抑制剂棘白菌素类抗真菌药的第一个产品卡泊芬净(科赛斯)的特点及其在治疗严重真菌感染中的应用。
细菌耐药与抗生素的使用有关。研究表明，抗菌药物选择压力可诱导细菌产生耐药菌株，也可以解释为这种耐药是被诱导出来的，例如，当暴露于某些抗生素时，细菌可通过启动ampR而促使ampC合成AmpC酶，从而产生耐药性。因此，在临床上，应尽量不使用那些有强诱导耐药作用、而杀菌活性又不理想的抗生素，以避免在抗生素的选择压力下，耐药突变株成为优势菌株。细菌的耐药性还可以在细菌间传播，继而导致耐药细菌在全世界范围内的播散。近年来，有关耐药菌株感染导致患者死亡的报告正逐渐增多。
, http://www.100md.com 产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)耐药菌
医院获得性感染中产ESBL肺炎克雷伯杆菌菌株的流行
对于医院获得性感染，广泛传播的产ESBL肺炎克雷伯杆菌是一个难题。在一项纳入来自7个国家12家医院440例患者的研究中，共有255例次肺炎克雷伯杆菌血症，其中30.8%的医院获得性感染和43.5%的ICU患者感染的病原菌为产ESBL肺炎克雷伯杆菌。而且，既往接受过有oxyimino基团抗生素的治疗与产ESBL菌株所引起的菌血症相关。研究还证实，产ESBL菌株是在患者与患者之间传播的。
产ESBL菌株产ESBL的量对治疗的影响
虽然药敏结果证实病原菌对头孢菌素敏感，但在临床上仍可能出现治疗失败。研究证实，该现象可能与患者的病原菌产ESBL的量有关。因此，尽管头孢菌素的MIC在敏感范围之内，检测肺炎克雷伯杆菌等细菌产ESBL的量对于临床治疗仍十分重要。
, 百拇医药
产ESBL菌株对喹诺酮的耐药情况
产ESBL菌株对喹诺酮的耐药情况也比较严重。在一项纳入452例次菌血症的多中心研究中，18%的产ESBL肺炎克雷伯杆菌菌株对环丙沙星耐药，且耐药菌株在患者之间传播。产生耐氟喹诺酮菌株的独立危险因素为既往使用过氟喹诺酮和氨基糖苷类抗生素等。
在氟喹诺酮选择出铜绿假单胞菌nfxcmexT突变株的研究显示，由于促使细菌表达了MexEF-OprN外排泵，又降低了OprD的表达，从而出现对喹诺酮类和碳青霉烯类抗生素均耐药的多重耐药株。但是碳青霉烯类抗生素并不选择出此种机制的耐药株。
碳青霉烯类抗生素——厄他培南
厄他培南(力伟持，默沙东)是美国FDA新批准的一种广谱碳青霉烯类抗生素，可用于成人中度至重度一些敏感微生物引起感染的治疗。
, 百拇医药
厄他培南的应用是否会产生耐药株还有待证实，Friedkand等进行一项系列研究(OASIS研究)，对厄他培南的治疗是否会导致肠杆菌科细菌对抗生素耐药株的产生进行研究。研究者采用直肠拭子采集粪便标本，分别在治疗前(基线值)、中止研究治疗(DOCT)时和(或)评估治疗疗效时(TOC，在DOCT后2周)采集标本。采用体外实验方法，观察肠道G-杆菌的耐药情况。
第一部分研究(OASIS1)结果显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，哌拉西林/他唑巴坦(PIPC/TAZ)组粪便标本分离出耐PIPC/TAZ肠杆菌科菌株的患者显著多于厄他培南组(P<0.001)(表1)。
表1 中止研究治疗和(或)评估疗效时耐药株产生情况
厄他培南组
(155例)
, 百拇医药
PIPC/TAZ组
(156例)
耐PIPC/TAZ肠杆菌
1.9%*
13.5%
耐厄他培南肠杆菌
0.6%
1.3%%
产ESBL肠杆菌
0.0%
3.2%
, 百拇医药 耐PIPC/TAZ铜绿假单胞菌
0.6%
0.6%
耐亚胺培南铜绿假单胞菌
0.0%
0.6%
*：与PIPC/TAZ组相比，P<0.001
第二部分研究(OASIS2)显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，头孢曲松/甲硝唑(CTRX/Met)组粪便标本分离出耐头孢曲松肠杆菌科细菌或产ESBL肠杆菌科细菌的患者均显著多于厄他培南组(P<0.001)(表2)。
表2 中止研究治疗和(或)评估疗效时耐药株产生情况
, 百拇医药
厄他培南组
(196例)
CTRX/Met组
(193例)
耐头孢曲松肠杆菌
2.6%
*
24.9%
耐厄他培南肠杆菌
0.0%
0.0%
产ESBL肠杆菌
, http://www.100md.com 2.6%
*
18.7%
耐头孢他啶铜绿假单胞菌
0.5%
0.0%
耐亚胺培南铜绿假单胞菌
1.0%
0.0%
*：与CTRX/Met组相比，P<0.001
将上述两部分研究结果进行综合分析，结果显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，对于粪便标本分离出对所观察药物耐药的肠杆菌的患者，PIPC/TAZ组和CTRX/Met组均较厄他培南组显著增加(P<0.001)(表3)。
, http://www.100md.com
表3 应用厄他培南对肠杆菌科耐药株产生的影响
厄他培南组
(351例)
PIPC/TAZ组
(156例)
CTRX/Met组
(193例)
基线值
0.3%
0.6%
2.1%
DCOT
, 百拇医药
0.6%*
11.5%
16.1%
DCOT±TOC
0.6%*
13.5%
25.9%
*：与PIPC/TAZ组和CTRX/Met组相比，P<0.001
在中止研究治疗和(或)评估疗效时，对于粪便标本分离出产ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌的患者，PIPC/TAZ组和CTRX/Met组也均较厄他培南组显著增加(P<0.001)(表4)。
图4 应用厄他培南对产ESBL肠杆菌耐药株产生的影响
, http://www.100md.com
厄他培南组
(351例)
PIPC/TAZ组
(156例)
CTRX/Met组
(193例)
基线值
2.6%
0.6%
2.1%
DCOT
0.3%*
2.6%
, 百拇医药
9.3%
DCOT±TOC
1.7%*
3.2%
20.2%
*：与PIPC/TAZ组和CTRX/Met组相比，P<0.001
Friedkand等进行OASIS研究结果表明，应用厄他培南对肠杆菌科细菌新耐药株产生的影响较小，在当今微生物对抗生素耐药十分严重的情况下，厄他培南的应用具有重要意义。
在细菌对抗生素产生耐药的过程中，细菌并不仅仅是一个旁观者，它能通过多种作用机制提高自身的突变率，从而导致其成为耐药株的机会增加。
抗生素也不是耐药发生过程中的旁观者，研究证实，抗生素通过对细菌耐药的发生施加压力，增加细菌的突变率。
细菌耐药的产生与抗生素的应用是一对矛盾，如何减少细菌耐药的发生，在临床上应注意：
●规范抗生素的应用，尽可能减少抗生素使用所致的选择性压力；
●降低细菌发生应激反应(SOS反应)的危险性；
●加强对感染控制，防止耐药菌株的传播。, 百拇医药
细菌耐药与抗生素的使用有关。研究表明，抗菌药物选择压力可诱导细菌产生耐药菌株，也可以解释为这种耐药是被诱导出来的，例如，当暴露于某些抗生素时，细菌可通过启动ampR而促使ampC合成AmpC酶，从而产生耐药性。因此，在临床上，应尽量不使用那些有强诱导耐药作用、而杀菌活性又不理想的抗生素，以避免在抗生素的选择压力下，耐药突变株成为优势菌株。细菌的耐药性还可以在细菌间传播，继而导致耐药细菌在全世界范围内的播散。近年来，有关耐药菌株感染导致患者死亡的报告正逐渐增多。
, http://www.100md.com 产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)耐药菌
医院获得性感染中产ESBL肺炎克雷伯杆菌菌株的流行
对于医院获得性感染，广泛传播的产ESBL肺炎克雷伯杆菌是一个难题。在一项纳入来自7个国家12家医院440例患者的研究中，共有255例次肺炎克雷伯杆菌血症，其中30.8%的医院获得性感染和43.5%的ICU患者感染的病原菌为产ESBL肺炎克雷伯杆菌。而且，既往接受过有oxyimino基团抗生素的治疗与产ESBL菌株所引起的菌血症相关。研究还证实，产ESBL菌株是在患者与患者之间传播的。
产ESBL菌株产ESBL的量对治疗的影响
虽然药敏结果证实病原菌对头孢菌素敏感，但在临床上仍可能出现治疗失败。研究证实，该现象可能与患者的病原菌产ESBL的量有关。因此，尽管头孢菌素的MIC在敏感范围之内，检测肺炎克雷伯杆菌等细菌产ESBL的量对于临床治疗仍十分重要。
, 百拇医药
产ESBL菌株对喹诺酮的耐药情况
产ESBL菌株对喹诺酮的耐药情况也比较严重。在一项纳入452例次菌血症的多中心研究中，18%的产ESBL肺炎克雷伯杆菌菌株对环丙沙星耐药，且耐药菌株在患者之间传播。产生耐氟喹诺酮菌株的独立危险因素为既往使用过氟喹诺酮和氨基糖苷类抗生素等。
在氟喹诺酮选择出铜绿假单胞菌nfxcmexT突变株的研究显示，由于促使细菌表达了MexEF-OprN外排泵，又降低了OprD的表达，从而出现对喹诺酮类和碳青霉烯类抗生素均耐药的多重耐药株。但是碳青霉烯类抗生素并不选择出此种机制的耐药株。
碳青霉烯类抗生素——厄他培南
厄他培南(力伟持，默沙东)是美国FDA新批准的一种广谱碳青霉烯类抗生素，可用于成人中度至重度一些敏感微生物引起感染的治疗。
, 百拇医药
厄他培南的应用是否会产生耐药株还有待证实，Friedkand等进行一项系列研究(OASIS研究)，对厄他培南的治疗是否会导致肠杆菌科细菌对抗生素耐药株的产生进行研究。研究者采用直肠拭子采集粪便标本，分别在治疗前(基线值)、中止研究治疗(DOCT)时和(或)评估治疗疗效时(TOC，在DOCT后2周)采集标本。采用体外实验方法，观察肠道G-杆菌的耐药情况。
第一部分研究(OASIS1)结果显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，哌拉西林/他唑巴坦(PIPC/TAZ)组粪便标本分离出耐PIPC/TAZ肠杆菌科菌株的患者显著多于厄他培南组(P<0.001)(表1)。
表1 中止研究治疗和(或)评估疗效时耐药株产生情况
厄他培南组
(155例)
, 百拇医药
PIPC/TAZ组
(156例)
耐PIPC/TAZ肠杆菌
1.9%*
13.5%
耐厄他培南肠杆菌
0.6%
1.3%%
产ESBL肠杆菌
0.0%
3.2%
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0.6%
0.6%
耐亚胺培南铜绿假单胞菌
0.0%
0.6%
*：与PIPC/TAZ组相比，P<0.001
第二部分研究(OASIS2)显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，头孢曲松/甲硝唑(CTRX/Met)组粪便标本分离出耐头孢曲松肠杆菌科细菌或产ESBL肠杆菌科细菌的患者均显著多于厄他培南组(P<0.001)(表2)。
表2 中止研究治疗和(或)评估疗效时耐药株产生情况
, 百拇医药
厄他培南组
(196例)
CTRX/Met组
(193例)
耐头孢曲松肠杆菌
2.6%
*
24.9%
耐厄他培南肠杆菌
0.0%
0.0%
产ESBL肠杆菌
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*
18.7%
耐头孢他啶铜绿假单胞菌
0.5%
0.0%
耐亚胺培南铜绿假单胞菌
1.0%
0.0%
*：与CTRX/Met组相比，P<0.001
将上述两部分研究结果进行综合分析，结果显示，在中止研究治疗和(或)评估疗效时，对于粪便标本分离出对所观察药物耐药的肠杆菌的患者，PIPC/TAZ组和CTRX/Met组均较厄他培南组显著增加(P<0.001)(表3)。
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表3 应用厄他培南对肠杆菌科耐药株产生的影响
厄他培南组
(351例)
PIPC/TAZ组
(156例)
CTRX/Met组
(193例)
基线值
0.3%
0.6%
2.1%
DCOT
, 百拇医药
0.6%*
11.5%
16.1%
DCOT±TOC
0.6%*
13.5%
25.9%
*：与PIPC/TAZ组和CTRX/Met组相比，P<0.001
在中止研究治疗和(或)评估疗效时，对于粪便标本分离出产ESBL肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌的患者，PIPC/TAZ组和CTRX/Met组也均较厄他培南组显著增加(P<0.001)(表4)。
图4 应用厄他培南对产ESBL肠杆菌耐药株产生的影响
, http://www.100md.com
厄他培南组
(351例)
PIPC/TAZ组
(156例)
CTRX/Met组
(193例)
基线值
2.6%
0.6%
2.1%
DCOT
0.3%*
2.6%
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9.3%
DCOT±TOC
1.7%*
3.2%
20.2%
*：与PIPC/TAZ组和CTRX/Met组相比，P<0.001
Friedkand等进行OASIS研究结果表明，应用厄他培南对肠杆菌科细菌新耐药株产生的影响较小，在当今微生物对抗生素耐药十分严重的情况下，厄他培南的应用具有重要意义。
在细菌对抗生素产生耐药的过程中，细菌并不仅仅是一个旁观者，它能通过多种作用机制提高自身的突变率，从而导致其成为耐药株的机会增加。
抗生素也不是耐药发生过程中的旁观者，研究证实，抗生素通过对细菌耐药的发生施加压力，增加细菌的突变率。
细菌耐药的产生与抗生素的应用是一对矛盾，如何减少细菌耐药的发生，在临床上应注意：
●规范抗生素的应用，尽可能减少抗生素使用所致的选择性压力；
●降低细菌发生应激反应(SOS反应)的危险性；
●加强对感染控制，防止耐药菌株的传播。, 百拇医药