核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的进展
 |
 |
大量研究证实,病毒持续复制而导致肝脏炎症坏死是疾病发生发展的关键因素,因此,抗病毒治疗是阻断疾病进展,控制传染性,提高生活质量的最重要手段。我国近日出台的《慢性乙型肝炎防治指南》重点强调了抗病毒治疗的重要性,“ 抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗”。
目前抗病毒药物主要包括α干扰素(常规或长效干扰素)和核苷类似物。国内外已批准的用于抗乙肝病毒(HBV)治疗的核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。还有多种核苷类似物正在进行各期临床试验,更多新药有望在近年上市。本文结合第56届美国肝病研究学会(AASLD)会议上报告的内容,介绍核苷类似物治疗的研究进展,供大家参考。
拉米夫定(LAM)
LAM治疗慢性乙型肝炎及HBV相关的肝脏疾病已经积累了较丰富的经验,在控制病情进展、改善预后等方面效果明确,但其长期治疗所致的耐药性变异发生率高,对部分患者效果不佳。该药目前在我国仍然有较大的应用价值,尤其对失代偿性肝炎,肝硬化,预防应用免疫抑制剂或细胞毒药物后乙型肝炎发作,以及预防肝移植后乙肝复发等有很好的效果。
, 百拇医药
西班牙Buti等报告,29例肝移植患者在移植前均接受LAM和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)治疗1个月,在移植时HBV DNA < 105 拷贝/ml,移植后随机分为两组,一组14例单独应用LAM,另一组15例继续联合LAM和HBIg(2000 U,肌肉注射,1次/月)。17个月后开放治疗。5年随访结果显示,患者总生存率为90%,3例死亡,其中2例死因与HBV无关,1例死于HBV复发和急性排异反应。两组中各有2例HBV复发,2例由于停药,2例由于耐药性变异。生存的3例复发患者接受了ADV治疗,在平均8个月时未检出HBV DNA。研究者认为,无论单一LAM还是联合HBIg治疗,都可能发生HBV复发。密切的病情监测以及时发现复发,及时处理是防止疾病恶化的关键。
阿德福韦酯(ADV)
ADV对肝功能代偿的HBeAg阳性和阴性患者、LAM耐药者等具有良好的抗病毒效果,且耐药发生率低。在HBeAg阳性慢乙肝患者中,144周治疗仅2例(3.1%)出现耐药;治疗HBeAg阴性慢乙肝患者,192周累计耐药发生率为18%,因此更适合用于长期治疗。
, 百拇医药
美国Hann等报告,133例对LAM耐药患者接受ADV治疗,34.6%(46/133例)病毒学应答差,提示应注意病情监测。应答差的13例患者进行限制性片段长度多态性(KFLP)分析和测序研究,显示治疗前10例患者中8例存在YMDD变异,其中5例有少量野毒株并存,2例大部分为野毒株。在6~30个月的ADV治疗中,10/13例回复到野毒株,其余3例仍为变异株。研究提示,ADV能抑制LAM耐药变异株,但其对野毒株抑制效果差,因此对LAM耐药的患者应重叠治疗一段时间以减少病毒反弹。
意大利Lampertico报告,应用ADV治疗604例LAM耐药患者,平均年龄54岁,男性占81%,HBeAg阴性慢乙肝占85%,49%存在肝硬化。51%改用ADV,其余49%加用ADV(LAM不停)。多因素分析显示,治疗前低HBV DNA水平、高ALT水平以及HBeAg阴性者HBV DNA应答好。病毒学反弹与单一ADV治疗(P< 0.0001)以及在治疗后24周时仍可检测出HBV DNA(P< 0.0001)有关。建议LAM耐药患者宜采取ADV和LAM联合治疗。
, 百拇医药
恩替卡韦(ETV)
一项多中心、随机、双盲、不同剂量(0.01、0.1、0.5 mg/日)ETV治疗169例慢乙肝患者的24周临床研究显示,0.1 mg和0.5 mg ETV对病毒抑制作用优于LAM;0.5 mg组在治疗结束时有83.7%患者HBV DNA水平降至检测线以下,而LAM组仅为57.5%,0.1 mg组为62%。ETV对LAM耐药患者也显示良好的疗效。181例LAM耐药突变YMDD阳性患者,应用3种剂量(0.1、0.5、1 mg/日)ETV治疗24周时,未检测出HBV DNA的比例分别为19% 、53%和79%。
美国Gish等报告了ETV-022全球多中心Ⅲ期临床研究 96周的治疗结果。709例HBeAg阳性慢乙肝患者随机接受ETV 0.5 mg/日(354例)和LAM 100 mg/日(355例)治疗。治疗48周时,ETV组74例,LAM组67例患者出现应答(HBV DNA < 0.7 MEq/ml和HBeAg消失),无应答患者分别为19例和94例(HBV DNA≥0.7 MEq/ml)。有应答和无应答患者终止治疗,而仅有病毒学应答者(HBV DNA < 0.7 MEq/mL,HBeAg阳性)进入第二年治疗至96周。结果显示,自48周至96周,ETV组和LAM组HBV DNA水平下降幅度分别为-0.05 log10 拷贝/ml和0.61 log10 拷贝/ml;在48周出现应答者停药24周时分别有82%(61/74例)和73%(49/67例)保持应答,96周时分别为31%和26%。96周时没有发现针对ETV的耐药性变异,其安全性与LAM无差异。治疗期间ETV组有3%出现ALT升高,LAM组有7%。
, 百拇医药
Schiff等对ETV Ⅲ期临床研究中证实有代偿性肝硬化的患者进行观察发现,无论患者有无肝硬化,ETV都可达到较好的治疗应答,改善肝脏组织学改变;同时也发现不良反应较无肝硬化患者增加(10%对7%),但并没有影响药物应用(停止治疗)。美国Colonno等报告,ETV治疗LAM耐药患者2年,9%出现ETV耐药。
替诺福韦酯(TDF)
TDF是替诺福韦的前体药物,为单磷酸核苷酸,竞争性抑制反转录酶,能够抑制HIV-1和嗜肝病毒的复制。
ADV对LAM耐药患者治疗有效,但研究显示HBV聚合酶D区的N236T变异和ADV表型变异的发生有关,影响其抗病毒效率。Van Bommel等观察了TDF 300 mg/日和ADV 10 mg/日分别治疗35例(32例HBeAg阳性,24为HBV/HIV重叠感染者,均为LAM耐药)和53例(49例HBeAg阳性,32例对LAM耐药)慢乙肝患者的疗效。结果显示,HBV DNA在检测低限以下的患者在治疗12个月时分别为94%和32%,18个月时分别为100%和35%,24个月时分别为100%和49%(P < 0.00)。HBeAg消失分别为51%[平均治疗(15±9.1)个月]和21%[平均治疗(15±7.4)个月]。LAM相关的耐药性突变影响ADV的疗效,而对TDF没有影响。提示TDF对LAM耐药患者较ADV的疗效更好。研究者还对14例LAM耐药后改用ADV治疗应答不佳者应用TDF治疗,平均治疗4个月(1~9个月)中,有13例患者HBV DNA水平降至可检测值以下(400 拷贝/ml),2例分别于3和5个月时HBeAg消失。表明TDF抗病毒活性较强,可以作为ADV无效患者的替代治疗药物。
, 百拇医药
Mauss等报告,69例HBV/HIV重叠感染者,以1:2比例进入观察组,23例在原LAM治疗基础上加用TDF,46例停用LAM换用TDF。结果显示,治疗24个月时两组HBV DNA水平下降和HBeAg消失均无差异。提示对LAM耐药患者改用TDF单一治疗即可获得较好维持应答。
左旋核苷
左旋核苷是自然核苷的左旋异构体,包括替比夫定(telbivudine,LdT)、托西他滨(torcitabine, LdC)等。所有左旋核苷都具有强力的特异性抑制嗜肝病毒作用。但最近体外研究发现,LdT和LdC对拉米夫定耐药的病毒株效果不佳。
LdT是研究最多的左旋核苷,Ⅱ期临床试验表明,其抑制HBV DNA,使ALT复常作用比LAM更强。此次会议上,香港黎清龙等报告了一项全球多中心Ⅲ期临床研究(GLOBE)1年的结果。1367例慢乙肝患者(HBeAg阳性921例,HBeAg阴性446例)随机接受LdT 600 mg/天和LAM 100 mg/天治疗。1年结果显示,在病毒学应答方面(包括HBV DNA下降和阴转),LdT组均优于LAM组(P<0.01);LdT和LAM组联合应答(指HBV DNA<105 拷贝/ml,同时HBeAg消失或ALT复常)分别为75%和67%(P<0.01)。LdT组HBeAg阳性患者76周时HBeAg消失和血清转换均优于LAM组(49%对29%,41%对26%,P<0.05)。LdT和LAM治疗1年耐药性变异发生率差异显著,分别为3%和8%(HBeAg阳性)以及2%和7%(HBeAg阴性)。LdT组在治疗中出现一过性CK升高者为9%,LAM组为3%。
, 百拇医药
研究者认为,无论是治疗HBeAg阳性还是HBeAg阴性慢乙肝,1年时LdT疗效优于LAM,治疗失败比例小,耐药性发生少。研究还显示,治疗24周血清HBV DNA水平能够预测治疗52周时的病毒学和生化学应答,如HBV DNA<3 log10 拷贝/ml(HBeAg阳性患者)或检测不出(HBeAg阴性患者),有效应答的概率增加3~33倍,病毒反弹的概率降低8~61倍(P < 0.0001)。此外,11例患者治疗52周时HBsAg消失,其HBV DNA水平在24周时均低于3 log10 拷贝/ml。提示24周LdT治疗早期应答较好,并有预测作用。
克里夫定(clevudine, CLV)
CLV是嘧啶核苷类似物,在体外具有强大的抗HBV作用。在本次会议上,韩国Yoo等报告了多中心、随机双盲治疗HBeAg阳性和阴性慢乙肝的Ⅲ期临床研究结果。HBeAg阳性慢乙肝患者243例以3:1比例接受CLV 30 mg/日(182例)和安慰剂(61例)治疗24周,停药观察24周。
, 百拇医药
结果显示,基线HBV DNA水平分别为8.29和8.38 log10 拷贝/ml。24周治疗结束时,治疗组和安慰剂组HBV DNA下降幅度分别为-5.10和-0.27 log10 拷贝/ml(P<0.0001);HBV DNA低于检测值(300 拷贝/ml)者在治疗组为59%,安慰剂组为0。停药随访24周,HBV DNA水平较基线值分别下降-2.02和-0.68 log10 拷贝/ml(P<0.0001)。24周时ALT复常率分别为68.2%和17.5%,随访24周结束时CLV组ALT复常率仍保持在61.2%。两组HBeAg消失无显著性差异。HBeAg阴性慢乙肝患者(CLV组63例,安慰剂组23例)在24周治疗结束时,治疗组和安慰剂组HBV DNA水平下降幅度分别为-4.25和-0.48 log10拷贝/ml(P<0.0001);HBV DNA低于检测值(300 拷贝/ml)者分别为92.1%和0。停药随访24周时,HBV DNA水平较基线值分别下降-3.11和-0.66 log10 拷贝/ml(P < 0.0001),CLV组16.4%低于检测值,安慰剂组为0。24周时ALT复常率分别为74.6%和33.3%,随访结束时CLV组ALT复常率仍保持在70.5%。所有治疗中患者耐受性良好,与安慰剂组无差异。
核苷类似物的开发将为临床提供更多的治疗选择,我们可以联合、序贯或交替使用不同抗病毒药物,持续抑制乙肝病毒复制,有效地阻断或延缓疾病的进展,减少肝硬化和肝细胞癌的发生,提高慢乙肝患者的生活质量和生存率。但我们也必须认识到,慢乙肝治疗是长期艰巨的挑战,不可能在短时间内解决所有问题,合理使用现有的资源是当前需要深入细致研究的主要课题。, http://www.100md.com