阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 临床研究动态
阿德福韦(ADV)是一种单磷酸腺苷类似物，能在哺乳动物细胞内转化为二磷酸ADV，并进入复制中的HBV DNA内以终止病毒DNA链延伸，从而抑制病毒复制。国外多项临床研究资料表明，每日口服ADV10 mg能安全有效地作用于HBV野毒株和拉米夫定耐药(LAM-R)相关的YMDD变异株。
ADV在治疗HBeAg阴性的慢性乙肝中的疗效
S Hadziyannis报告了ADV用于HBeAg阴性的代偿性慢性乙肝患者治疗96周的疗效。所有患者HBsAg阳性>6个月并都进行了肝活检，HIV、HCV、HDV均阴性，HBV DNA≥105拷贝/mk，ALT≥正常值上限1.5～15倍，研究设计分组为：120例患者接受ADV10 mg治疗48周后，其中80例继续ADV10 mg至96周，另外40例则改为安慰剂治疗至96周；62例患者先用安慰剂治疗48周后改为ADV10 mg治疗48周。三组患者中位年龄、性别、人种间均无显著差异，基线中位HBV DNA和ALT亦无显著差异，各组肝硬化患者均各占10%～15%。研究结果表明，开始用安慰剂治疗48周HBV DNA无变化，改为ADV治疗后HBV DNA迅速下降阴转；相反，先用ADV治疗组，HBV DNA迅速下降，但改为安慰剂治疗后HBV DNA则迅速反弹；而在ADV治疗96周组，患者HBV DNA持续处于抑制状态(三组患者中位数HBV DNA变化见图1)。三组患者的中位数ALT变化趋势与HBV DNA一致(图2)。研究结果显示，ADV 10 mg qd治疗HBeAg阴性的慢性乙肝患者，能显著、持续抑制HBV DNA复制，同时使血清ALT明显、持续地正常，对肝组织学亦有明显改善；相反，中断ADV治疗可以导致血清HBV DNA、ALT以及肝组织学的反弹。
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ADV治疗YMDD变异的慢性乙肝患者疗效
WE Dekaneyiv报告了LAM-R相关YMDD 变异的代偿性慢性乙肝患者采用ADV治疗的临床疗效。入选的代偿性患者随机分为三组：19例为单一ADV10 mg；20例为ADV10 mg +拉米夫定100 mg；19例为单一拉米夫定100 mg。三组患者基线特征中位数(包括以往拉米夫定治疗的月份数、HBV DNA拷贝数、ALT高于正常值上限倍数)均无显著差异，且YMDD变异率均为100%。所有患者于基线、治疗16周、32周和48周时对患者HBV DNA进行测序分析。结果显示，单一ADV和ADV+拉米夫定联合治疗组患者治疗后HBV DNA均显著下降，且以单一ADV治疗组下降更明显；而在拉米夫定100 mg治疗组则显示HBV DNA维持在治疗前的高水平(图3)。
出现LAM-R YMDD变异的慢性乙肝患者采用单一ADV治疗，可使37%的患者HBV变异株逆转至HBV野毒株，而拉米夫定治疗组的患者未发生HBV变异株向野毒株的逆转，这表明，ADV可以显著抑制发生LAM-R变异的HBV DNA复制。
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ADV治疗不同种族HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者疗效
SG Lim等对高加索和亚洲人群应用ADV治疗慢性乙肝的疗效进行比较。治疗前对慢性乙肝患者的HBV基因型进行了分析，亚洲人以B型(37%)和C型(56%)感染为主，而高加索人则以A型(40%)和D型(53%)感染为主。治疗48周时在高加索人和亚洲人群中，HBV DNA分别下降了3.9
kog10 拷贝/mk和3.7kog10
拷贝/mk；HBV DNA转阴率(<400拷贝/mk)分别为34%和39%；ALT复常率分别为64%和63%，肝组织学改善率分别是60%和56%，以上指标在两种人群之间均没有显著差异，但是与安慰剂组均有显著差异。这一结果表明，在肝组织学、病毒、生化指标方面，ADV治疗不同种族慢性乙肝患者均具有显著疗效；ADV的抗病毒作用与病毒的基因型无关。
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ADV治疗HBeAg阴性 慢性乙肝患者2年期间对ADV相关耐药变异的监测
S Xiong等收集了124例慢性乙肝患者ADV治疗前和治疗96周时的血清，对HBV DNA阳性(>1000拷贝/mk)的血清扩增HBV逆转录区进行序列分析。研究发现，在逆转录区的保守位点，124例患者中有5例发生点突变，其变异位点分别为N236T(1例)、N236T+A181T(1例)、A181V(2例)、K241E+K318Q(1例)。其中N236T变异能降低ADV对HBV的敏感性5～26倍，但其依然对LAM敏感。总之，由ADV治疗产生的相关变异发生率较低，治疗96周时为1.6%，LAM能抑制ADV相关耐药变异株。
ADV治疗LAM-R的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者
E Schiff报告了基于ADV在体内外均能抑制HBV野毒株和LAM-R株的活性，采用ADV10 mg对有LAM-R的肝移植前或移植后慢性乙肝患者进行治疗，评价其有效性及安全性。196例肝移植后(A组)和128例肝移植前(B组)患者，其中84%为男性，71%为高加索人，所有患者都是HBsAg阳性，HBV DNA阳性(中位数分别为8.2
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kog10 拷贝/mk和7.4 kog10 拷贝/mk)，ALT中位数分别为正常值上限的2.1倍和1.8倍。ADV初始剂量根据患者基线时肾损害程度进行调整，当肌酐清除率≥50 mk/min时，ADV10 mg qd；肌酐清除率为20～49 mk/min时，ADV推荐计量为10 mg 隔日1次；肌酐清除率为10～19 mk/min时，ADV推荐计量每72h 10 mg，血透患者则10 mg qw。ADV治疗中位时间分别为56.1周和18.7周。研究结果显示，屹HBV DNA抑制率：ADV治疗4周时患者血清HBV DNA快速下降，中位数分别下降了2.1
kog10 拷贝/mk和2.2 kog10 拷贝/mk，24周时HBV DNA进一步下降并持续至48周，中位数分别下降了4.3
kog10 拷贝/mk和4.1 kog10
拷贝/mk。A组进行了更长期的治疗，96周时HBV DNA中位数下降了4.6
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kog10 拷贝/mk。亿ALT复常率：治疗48周时A、B二组分别为60%和61%；并伴有血清总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间的改善。役不良事件(AE)：由于AE导致中断药物治疗者分别为5%和6%；死亡42例，死亡原因与患者基线时肾功能障碍和伴随的免疫抑制、肝脏疾病恶化及并发症或肝移植手术有关，与ADV无关。研究显示，在肝移植前后，用ADV治疗拉米夫定治疗失败的乙肝患者，能显著降低血清HBV DNA，改善临床和实验室指标并延长患者生存期。
ADV治疗慢性乙肝的安全性及耐受性研究
TT Chang 等对ADV10 mg长期(109周)治疗慢性乙肝的安全性及耐受性进行了研究，515例HBeAg阳性和185例HBeAg阴性的代偿性慢性乙肝患者进入双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，临床不良事件和实验室异常由一个中心实验室统一进行分析。492例接受ADV10 mg qd治疗的患者中位年龄为40岁(16～67岁)；男性78%、女性22%；基线中位HBV DNA为7.46 kog10拷贝/mk；中位ALT为84 IU/L(正常值上限1.95倍)；ADV治疗中位时间为49周(0.4～109.4周)。常见的不良事件见表1。
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表1
常见不良反应(>10%患者)
不良反应
例(%)
咽炎
147(30%)
头痛
126(26%)
腹痛
119(24%)
乏力
117(24%)
流感综合症
, 百拇医药
81(16%)
鼻炎
68(14%)
疼痛
66(13%)
腹泻
56(11%)
ALT升高
52(11%)
背痛
49(10%)
恶心
48(10%)
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咳嗽
48(10%)
注：具有任何不良反应的患者数414(48%)
研究结果显示，ADV10 mg qd具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥0.5 mg/dk的发生率小于1%(2/492)；未发现低磷酸血症；不良事件和实验室异常的种类、发生率及严重程度与安慰剂组相似；停止抗HBV治疗(包括ADV)的患者，应当密切监测ALT的变化数月，在该项临床研究中发现，111例停药患者中28例(25%)出现ALT反跳至大于正常值上限10倍，但未出现失代偿表现。
总 结
根据此次会议上介绍的ADV临床研究资料，ADV是一种治疗乙肝很有价值的药物，已获美国FDA批准用于治疗伴有活动性病毒复制、ALT和AST持续升高及组织学病理变化的成年慢性乙型肝炎患者。也有资料表明，ADV亦可用于代偿性成年慢性乙肝患者及临床证实对LAM-R代偿或失代偿的成年慢性乙肝患者的治疗。此外，应注意ADV在停药后与其他核苷类似物相似，部分患者可出现HBV DNA和ALT的反弹；在停药期间应密切监测肝功能的变化。笔者认为，未来慢性乙肝的治疗策略可采用1～2种核苷类似物加上免疫调节剂联合或序贯治疗。
(注：目前ADV尚未在中国大陆上市，以上信息仅供医师参考，因版面有限，参考文献从略), 百拇医药
ADV在治疗HBeAg阴性的慢性乙肝中的疗效
S Hadziyannis报告了ADV用于HBeAg阴性的代偿性慢性乙肝患者治疗96周的疗效。所有患者HBsAg阳性>6个月并都进行了肝活检，HIV、HCV、HDV均阴性，HBV DNA≥105拷贝/mk，ALT≥正常值上限1.5～15倍，研究设计分组为：120例患者接受ADV10 mg治疗48周后，其中80例继续ADV10 mg至96周，另外40例则改为安慰剂治疗至96周；62例患者先用安慰剂治疗48周后改为ADV10 mg治疗48周。三组患者中位年龄、性别、人种间均无显著差异，基线中位HBV DNA和ALT亦无显著差异，各组肝硬化患者均各占10%～15%。研究结果表明，开始用安慰剂治疗48周HBV DNA无变化，改为ADV治疗后HBV DNA迅速下降阴转；相反，先用ADV治疗组，HBV DNA迅速下降，但改为安慰剂治疗后HBV DNA则迅速反弹；而在ADV治疗96周组，患者HBV DNA持续处于抑制状态(三组患者中位数HBV DNA变化见图1)。三组患者的中位数ALT变化趋势与HBV DNA一致(图2)。研究结果显示，ADV 10 mg qd治疗HBeAg阴性的慢性乙肝患者，能显著、持续抑制HBV DNA复制，同时使血清ALT明显、持续地正常，对肝组织学亦有明显改善；相反，中断ADV治疗可以导致血清HBV DNA、ALT以及肝组织学的反弹。
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ADV治疗YMDD变异的慢性乙肝患者疗效
WE Dekaneyiv报告了LAM-R相关YMDD 变异的代偿性慢性乙肝患者采用ADV治疗的临床疗效。入选的代偿性患者随机分为三组：19例为单一ADV10 mg；20例为ADV10 mg +拉米夫定100 mg；19例为单一拉米夫定100 mg。三组患者基线特征中位数(包括以往拉米夫定治疗的月份数、HBV DNA拷贝数、ALT高于正常值上限倍数)均无显著差异，且YMDD变异率均为100%。所有患者于基线、治疗16周、32周和48周时对患者HBV DNA进行测序分析。结果显示，单一ADV和ADV+拉米夫定联合治疗组患者治疗后HBV DNA均显著下降，且以单一ADV治疗组下降更明显；而在拉米夫定100 mg治疗组则显示HBV DNA维持在治疗前的高水平(图3)。
出现LAM-R YMDD变异的慢性乙肝患者采用单一ADV治疗，可使37%的患者HBV变异株逆转至HBV野毒株，而拉米夫定治疗组的患者未发生HBV变异株向野毒株的逆转，这表明，ADV可以显著抑制发生LAM-R变异的HBV DNA复制。
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ADV治疗不同种族HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙肝患者疗效
SG Lim等对高加索和亚洲人群应用ADV治疗慢性乙肝的疗效进行比较。治疗前对慢性乙肝患者的HBV基因型进行了分析，亚洲人以B型(37%)和C型(56%)感染为主，而高加索人则以A型(40%)和D型(53%)感染为主。治疗48周时在高加索人和亚洲人群中，HBV DNA分别下降了3.9
kog10 拷贝/mk和3.7kog10
拷贝/mk；HBV DNA转阴率(<400拷贝/mk)分别为34%和39%；ALT复常率分别为64%和63%，肝组织学改善率分别是60%和56%，以上指标在两种人群之间均没有显著差异，但是与安慰剂组均有显著差异。这一结果表明，在肝组织学、病毒、生化指标方面，ADV治疗不同种族慢性乙肝患者均具有显著疗效；ADV的抗病毒作用与病毒的基因型无关。
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ADV治疗HBeAg阴性 慢性乙肝患者2年期间对ADV相关耐药变异的监测
S Xiong等收集了124例慢性乙肝患者ADV治疗前和治疗96周时的血清，对HBV DNA阳性(>1000拷贝/mk)的血清扩增HBV逆转录区进行序列分析。研究发现，在逆转录区的保守位点，124例患者中有5例发生点突变，其变异位点分别为N236T(1例)、N236T+A181T(1例)、A181V(2例)、K241E+K318Q(1例)。其中N236T变异能降低ADV对HBV的敏感性5～26倍，但其依然对LAM敏感。总之，由ADV治疗产生的相关变异发生率较低，治疗96周时为1.6%，LAM能抑制ADV相关耐药变异株。
ADV治疗LAM-R的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者
E Schiff报告了基于ADV在体内外均能抑制HBV野毒株和LAM-R株的活性，采用ADV10 mg对有LAM-R的肝移植前或移植后慢性乙肝患者进行治疗，评价其有效性及安全性。196例肝移植后(A组)和128例肝移植前(B组)患者，其中84%为男性，71%为高加索人，所有患者都是HBsAg阳性，HBV DNA阳性(中位数分别为8.2
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kog10 拷贝/mk和7.4 kog10 拷贝/mk)，ALT中位数分别为正常值上限的2.1倍和1.8倍。ADV初始剂量根据患者基线时肾损害程度进行调整，当肌酐清除率≥50 mk/min时，ADV10 mg qd；肌酐清除率为20～49 mk/min时，ADV推荐计量为10 mg 隔日1次；肌酐清除率为10～19 mk/min时，ADV推荐计量每72h 10 mg，血透患者则10 mg qw。ADV治疗中位时间分别为56.1周和18.7周。研究结果显示，屹HBV DNA抑制率：ADV治疗4周时患者血清HBV DNA快速下降，中位数分别下降了2.1
kog10 拷贝/mk和2.2 kog10 拷贝/mk，24周时HBV DNA进一步下降并持续至48周，中位数分别下降了4.3
kog10 拷贝/mk和4.1 kog10
拷贝/mk。A组进行了更长期的治疗，96周时HBV DNA中位数下降了4.6
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kog10 拷贝/mk。亿ALT复常率：治疗48周时A、B二组分别为60%和61%；并伴有血清总胆红素、白蛋白和凝血酶原时间的改善。役不良事件(AE)：由于AE导致中断药物治疗者分别为5%和6%；死亡42例，死亡原因与患者基线时肾功能障碍和伴随的免疫抑制、肝脏疾病恶化及并发症或肝移植手术有关，与ADV无关。研究显示，在肝移植前后，用ADV治疗拉米夫定治疗失败的乙肝患者，能显著降低血清HBV DNA，改善临床和实验室指标并延长患者生存期。
ADV治疗慢性乙肝的安全性及耐受性研究
TT Chang 等对ADV10 mg长期(109周)治疗慢性乙肝的安全性及耐受性进行了研究，515例HBeAg阳性和185例HBeAg阴性的代偿性慢性乙肝患者进入双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，临床不良事件和实验室异常由一个中心实验室统一进行分析。492例接受ADV10 mg qd治疗的患者中位年龄为40岁(16～67岁)；男性78%、女性22%；基线中位HBV DNA为7.46 kog10拷贝/mk；中位ALT为84 IU/L(正常值上限1.95倍)；ADV治疗中位时间为49周(0.4～109.4周)。常见的不良事件见表1。
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表1
常见不良反应(>10%患者)
不良反应
例(%)
咽炎
147(30%)
头痛
126(26%)
腹痛
119(24%)
乏力
117(24%)
流感综合症
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81(16%)
鼻炎
68(14%)
疼痛
66(13%)
腹泻
56(11%)
ALT升高
52(11%)
背痛
49(10%)
恶心
48(10%)
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咳嗽
48(10%)
注：具有任何不良反应的患者数414(48%)
研究结果显示，ADV10 mg qd具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥0.5 mg/dk的发生率小于1%(2/492)；未发现低磷酸血症；不良事件和实验室异常的种类、发生率及严重程度与安慰剂组相似；停止抗HBV治疗(包括ADV)的患者，应当密切监测ALT的变化数月，在该项临床研究中发现，111例停药患者中28例(25%)出现ALT反跳至大于正常值上限10倍，但未出现失代偿表现。
总 结
根据此次会议上介绍的ADV临床研究资料，ADV是一种治疗乙肝很有价值的药物，已获美国FDA批准用于治疗伴有活动性病毒复制、ALT和AST持续升高及组织学病理变化的成年慢性乙型肝炎患者。也有资料表明，ADV亦可用于代偿性成年慢性乙肝患者及临床证实对LAM-R代偿或失代偿的成年慢性乙肝患者的治疗。此外，应注意ADV在停药后与其他核苷类似物相似，部分患者可出现HBV DNA和ALT的反弹；在停药期间应密切监测肝功能的变化。笔者认为，未来慢性乙肝的治疗策略可采用1～2种核苷类似物加上免疫调节剂联合或序贯治疗。
(注：目前ADV尚未在中国大陆上市，以上信息仅供医师参考，因版面有限，参考文献从略), 百拇医药