莫沙必利治疗功能性消化不良的剂量探索研究瑞典 Hallerback等
背 景
功能性消化不良的病因和病理生理机制尚不清楚。目前认为其病理生理机制为多因素共同作用的结果,包括胃肠道运动和分泌障碍、内脏感觉异常、心理因素和幽门螺杆菌(Hp)感染,但是这些因素的具体地位仍不清楚。在许多病例中,胃排空延缓和肠动力紊乱被认为是引起疾病的重要原因。临床研究显示,促动力药物如多潘立酮治疗有效。
方 法
本项多国、多中心研究在丹麦、德国、法国、瑞典和英国进行。初级医疗单位就诊患者,年龄18~75岁,存在至少3个月的持续或反复上腹中部疼痛和(或)不适(包括胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐),胃镜和上腹部超声未发现可造成此类症状的异常者,则可纳入本试验。
本试验使用随机、双盲、双模拟、4个平行治疗组的设计。所有患者在第一次访视前7天到1年内应接受胃镜检查,在第一次访视前7天到18个月内应接受上腹部超声检查。距离第一次访视至少一周前,这些检查未有异常发现。
, http://www.100md.com
主要疗效指标是根据每日记录获得的从基线周到治疗第6周整体消化不良症状严重度评分的(平均)变化值。患者根据7级Likert评分表填写每天的症状严重度:0,无症状;1,轻微症状;2,轻度症状;3,中度症状;4,比较严重症状;5,严重症状;6,非常严重症状。
此外,在基线周和治疗第6周,患者记录了以下各个消化不良症状的严重度:上腹痛、胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐。这些症状的严重度也是根据上面的评分表划分为7级。
在第三次访视时,研究者还要求患者对问题“治疗以后你的症状改善了吗?” 回答“是”(少许或明显改善)或“否”(加重或无变化)。
结 果
共有606例患者被随机纳入本试验。意向治疗(ITT)人群共包括566例患者,其中141例随机分配至安慰剂组,140例服用莫沙必利5 mg bid,143例服用莫沙必利10 mg bid,142例服用莫沙必利7.5 mg tid。入组时治疗组与对照组患者年龄、性别、种族、体质指数(BMI)、Hp感染状态和消化不良病史均有可比性,整体消化不良症状严重度也有可比性。符合治疗方案(PP)人群共356例患者:安慰剂、莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组分别为98例、87例、88例和83例。
, 百拇医药
主要疗效分析
在未作治疗的基线周,安慰剂组、莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组的平均整体消化不良症状严重度评分分别为2.72、2.77、2.73和2.76。
主要疗效指标即从基线周到治疗第6周整体消化不良症状严重度评分的变化值,安慰剂组平均变化值为-0.90,莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组分别为-0.94、-0.88和-0.89。安慰剂组和3个莫沙必利治疗组的治疗效果比较见图1。莫沙必利组和安慰剂组间未发现显著差异(P值分别为0.959、0.758、0.978)。
次要疗效分析
根据从基线周到治疗第6周各个消化不良症状严重度评分的变化值对3个不同剂量方案的莫沙必利治疗组和安慰剂组进行比较。结果显示,所有莫沙必利治疗组消化不良症状严重度的变化值与安慰剂组没有显著差异。
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对研究者问题“治疗以后你的症状改善了吗?”的回答结果在图2。各组报告症状改善的比例均在60%左右。莫沙必利各剂量组与安慰剂组间均无显著差异。
各亚组疗效分析
将入组时以上腹痛为突出症状的患者进行专门分析,对该亚组的平均整体症状严重度和各个症状严重度的变化值进行分析,结果显示莫沙必利各剂量亚组与安慰剂组无显著差异。
对入组时不是以疼痛为突出症状的患者进行同样分析,结果显示莫沙必利各亚组与安慰剂组无显著差异。
在对数量极小的入组时具有严重整体症状的患者(根据0~6级分级表分在4~6级者)进行分析时显示,莫沙必利5 mg bid组患者治疗2周时症状的改善情况似优于其他各组。
各组Hp感染患病率为24%~29%,各组Hp感染情况均不影响治疗结果。
, 百拇医药
不良事件
莫沙必利10 mg bid组不良事件报告率略高于其他组,并且莫沙必利10 mg bid和7.5 mg tid组患者出现不良事件后大多退出试验。最常见的不良事件是腹泻、腹痛、头痛和恶心。
讨 论
本试验显示莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid、莫沙必利7.5 mg tid和安慰剂在治疗功能性消化不良的效果上无显著差异。此外,各药物治疗组间的治疗效果也无显著差异。
在对各个功能性消化不良症状(包括上腹痛、胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐)的治疗效果进行分析时发现,各治疗组与安慰剂组间,以及各治疗组相互之间均无显著差异。
各治疗组患者在入组特征、突出症状以及入组和基线周的消化不良严重度上均高度匹配,提示并无混淆因素干扰对试验数据的分析。
, 百拇医药
先前认为安慰剂效应在治疗开始后短期内达到最大,一段时间后逐渐降低。在本试验中未观察到这一现象。相反,不论是在安慰剂组还是药物治疗组,整体消化不良症状平均严重度的变化均在治疗期间逐渐增强。因此,安慰剂效应不能用试验时间过短来解释。
在日本先前一项无安慰剂对照、平行分组、为期2周的针对具有功能性消化不良症状患者的试验中,使用日剂量1.5 mg、7.5 mg和15 mg的莫沙必利枸橼酸盐(相当于大约1 mg、5 mg和10 mg的莫沙必利)治疗,结果显示其对症状严重度具有剂量依赖的正性作用。这个日本的试验中报告症状改善的患者比例在50%~76%。本试验结果显示各治疗组的症状改善比例约为60%,与日本的试验结果一致。然而我们并未发现其治疗效果优于安慰剂。
结 论
对功能性消化不良患者使用安慰剂和促动力药物莫沙必利进行为期6周的治疗,结果显示,所有4个组的整体消化不良严重度评分均下降了大约0.9(根据7级症状分级评分表)。相应的,4个治疗组均有约60%的患者报告症状改善。莫沙必利各治疗方案的疗效在任一方面与安慰剂均无显著差异。(北京协和医院消化内科邵池摘译自Aliment Pharmacol Ther 2002,16:959)
专家点评
胃肠动力障碍目前被认为是功能性消化不良的发病机制之一,促动力药物有一定疗效。多个荟萃分析证实,多潘立酮、胃复安等促动力药疗效显著优于安慰剂(P<0.05)。但Hallerback等报道的多国、前瞻性、双盲、双模拟、安慰剂对照研究却发现,不同剂量(5 mg, bid;10 mg,bid;7.5 mg tid)的莫沙必利治疗6周后,疗效与安慰剂无显著差异(P>0.05),因此,莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效只是安慰剂效应。目前,治疗的首选应是既安全、又有效的多潘立酮。
(中国人民解放军总医院消化内科 汪鸿志), http://www.100md.com
功能性消化不良的病因和病理生理机制尚不清楚。目前认为其病理生理机制为多因素共同作用的结果,包括胃肠道运动和分泌障碍、内脏感觉异常、心理因素和幽门螺杆菌(Hp)感染,但是这些因素的具体地位仍不清楚。在许多病例中,胃排空延缓和肠动力紊乱被认为是引起疾病的重要原因。临床研究显示,促动力药物如多潘立酮治疗有效。
方 法
本项多国、多中心研究在丹麦、德国、法国、瑞典和英国进行。初级医疗单位就诊患者,年龄18~75岁,存在至少3个月的持续或反复上腹中部疼痛和(或)不适(包括胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐),胃镜和上腹部超声未发现可造成此类症状的异常者,则可纳入本试验。
本试验使用随机、双盲、双模拟、4个平行治疗组的设计。所有患者在第一次访视前7天到1年内应接受胃镜检查,在第一次访视前7天到18个月内应接受上腹部超声检查。距离第一次访视至少一周前,这些检查未有异常发现。
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主要疗效指标是根据每日记录获得的从基线周到治疗第6周整体消化不良症状严重度评分的(平均)变化值。患者根据7级Likert评分表填写每天的症状严重度:0,无症状;1,轻微症状;2,轻度症状;3,中度症状;4,比较严重症状;5,严重症状;6,非常严重症状。
此外,在基线周和治疗第6周,患者记录了以下各个消化不良症状的严重度:上腹痛、胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐。这些症状的严重度也是根据上面的评分表划分为7级。
在第三次访视时,研究者还要求患者对问题“治疗以后你的症状改善了吗?” 回答“是”(少许或明显改善)或“否”(加重或无变化)。
结 果
共有606例患者被随机纳入本试验。意向治疗(ITT)人群共包括566例患者,其中141例随机分配至安慰剂组,140例服用莫沙必利5 mg bid,143例服用莫沙必利10 mg bid,142例服用莫沙必利7.5 mg tid。入组时治疗组与对照组患者年龄、性别、种族、体质指数(BMI)、Hp感染状态和消化不良病史均有可比性,整体消化不良症状严重度也有可比性。符合治疗方案(PP)人群共356例患者:安慰剂、莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组分别为98例、87例、88例和83例。
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主要疗效分析
在未作治疗的基线周,安慰剂组、莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组的平均整体消化不良症状严重度评分分别为2.72、2.77、2.73和2.76。
主要疗效指标即从基线周到治疗第6周整体消化不良症状严重度评分的变化值,安慰剂组平均变化值为-0.90,莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid和莫沙必利7.5 mg tid组分别为-0.94、-0.88和-0.89。安慰剂组和3个莫沙必利治疗组的治疗效果比较见图1。莫沙必利组和安慰剂组间未发现显著差异(P值分别为0.959、0.758、0.978)。
次要疗效分析
根据从基线周到治疗第6周各个消化不良症状严重度评分的变化值对3个不同剂量方案的莫沙必利治疗组和安慰剂组进行比较。结果显示,所有莫沙必利治疗组消化不良症状严重度的变化值与安慰剂组没有显著差异。
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对研究者问题“治疗以后你的症状改善了吗?”的回答结果在图2。各组报告症状改善的比例均在60%左右。莫沙必利各剂量组与安慰剂组间均无显著差异。
各亚组疗效分析
将入组时以上腹痛为突出症状的患者进行专门分析,对该亚组的平均整体症状严重度和各个症状严重度的变化值进行分析,结果显示莫沙必利各剂量亚组与安慰剂组无显著差异。
对入组时不是以疼痛为突出症状的患者进行同样分析,结果显示莫沙必利各亚组与安慰剂组无显著差异。
在对数量极小的入组时具有严重整体症状的患者(根据0~6级分级表分在4~6级者)进行分析时显示,莫沙必利5 mg bid组患者治疗2周时症状的改善情况似优于其他各组。
各组Hp感染患病率为24%~29%,各组Hp感染情况均不影响治疗结果。
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不良事件
莫沙必利10 mg bid组不良事件报告率略高于其他组,并且莫沙必利10 mg bid和7.5 mg tid组患者出现不良事件后大多退出试验。最常见的不良事件是腹泻、腹痛、头痛和恶心。
讨 论
本试验显示莫沙必利5 mg bid、莫沙必利10 mg bid、莫沙必利7.5 mg tid和安慰剂在治疗功能性消化不良的效果上无显著差异。此外,各药物治疗组间的治疗效果也无显著差异。
在对各个功能性消化不良症状(包括上腹痛、胀气、餐后饱胀感、早饱、嗳气、恶心和呕吐)的治疗效果进行分析时发现,各治疗组与安慰剂组间,以及各治疗组相互之间均无显著差异。
各治疗组患者在入组特征、突出症状以及入组和基线周的消化不良严重度上均高度匹配,提示并无混淆因素干扰对试验数据的分析。
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先前认为安慰剂效应在治疗开始后短期内达到最大,一段时间后逐渐降低。在本试验中未观察到这一现象。相反,不论是在安慰剂组还是药物治疗组,整体消化不良症状平均严重度的变化均在治疗期间逐渐增强。因此,安慰剂效应不能用试验时间过短来解释。
在日本先前一项无安慰剂对照、平行分组、为期2周的针对具有功能性消化不良症状患者的试验中,使用日剂量1.5 mg、7.5 mg和15 mg的莫沙必利枸橼酸盐(相当于大约1 mg、5 mg和10 mg的莫沙必利)治疗,结果显示其对症状严重度具有剂量依赖的正性作用。这个日本的试验中报告症状改善的患者比例在50%~76%。本试验结果显示各治疗组的症状改善比例约为60%,与日本的试验结果一致。然而我们并未发现其治疗效果优于安慰剂。
结 论
对功能性消化不良患者使用安慰剂和促动力药物莫沙必利进行为期6周的治疗,结果显示,所有4个组的整体消化不良严重度评分均下降了大约0.9(根据7级症状分级评分表)。相应的,4个治疗组均有约60%的患者报告症状改善。莫沙必利各治疗方案的疗效在任一方面与安慰剂均无显著差异。(北京协和医院消化内科邵池摘译自Aliment Pharmacol Ther 2002,16:959)
专家点评
胃肠动力障碍目前被认为是功能性消化不良的发病机制之一,促动力药物有一定疗效。多个荟萃分析证实,多潘立酮、胃复安等促动力药疗效显著优于安慰剂(P<0.05)。但Hallerback等报道的多国、前瞻性、双盲、双模拟、安慰剂对照研究却发现,不同剂量(5 mg, bid;10 mg,bid;7.5 mg tid)的莫沙必利治疗6周后,疗效与安慰剂无显著差异(P>0.05),因此,莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效只是安慰剂效应。目前,治疗的首选应是既安全、又有效的多潘立酮。
(中国人民解放军总医院消化内科 汪鸿志), http://www.100md.com