依诺肝素确立在ACS抗凝治疗中的地位——SYNERGY亚组分析结果令人鼓舞 依诺肝素短期或长期使用均
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Duke临床研究中心的Ferguson教授报告了在SYNERGY试验中，肝素治疗持续时间对疗效和安全性的影响。
在SYNERGY试验中，9978例非ST段抬高的急性冠脉综合征(ACS)高危患者采取早期侵入策略干预，使用依诺肝素或普通肝素治疗。对于这些快速到达导管室的患者，肝素治疗持续时间对结果的影响尚存疑问。
该研究主要评估死亡、心梗和TIMI严重出血与肝素持续使用时间的关系。由于75%的患者在随机前接受了抗凝治疗，12%的患者随机后未接受指定治疗，只有抗凝治疗前后一致的患者纳入观察以避免改变治疗造成的影响。
结果显示，4718例患者在整个住院期间或发生死亡和心梗期间接受连贯的治疗方案，4700例患者在整个住院期间或发生TIMI严重出血期间接受连贯的治疗方案。从随机分组到接受介入治疗的平均时间为22小时。依诺肝素组平均治疗时间为46.21小时，普通肝素组为33.67小时。依诺肝素组30天死亡或心梗发生率为12.4%，普通肝素组为14.2%(P＝0.064)。依诺肝素组TIMI严重出血发生率为6.3%，普通肝素组为5.8%(P＝0.477)。在依诺肝素组，患者的出血不随治疗持续时间改变而改变(P＝0.536)，但在普通肝素组，出血与治疗时间显著相关(P＝0.003)，在大约治疗3～4天后出血开始增加。
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Ferguson等认为，依诺肝素与普通肝素有着相似的治疗效果，但长时间使用普通肝素可增加出血。依诺肝素无论短期还是长期使用均安全有效。
依诺肝素对老年、肾功能不全和肥胖ACS患者仍有效
Duke临床研究中心Mahaffey教授报告了在SYNERGY试验中，年龄、肾功能以及肥胖对ACS高危患者肝素使用效果的影响。
在老年患者、肾功能不全患者和肥胖患者中肝素的使用剂量尚未肯定。在SYNERGY试验中，依诺肝素每隔12小时皮下注射1次(1 mg/kg)。PCI患者如果术前最后一次皮下注射依诺肝素的时间>8小时，则静脉给予依诺肝素负荷量0.3 mg/kg。普通肝素负荷量为60 U/kg，然后以每小时12 U/kg输注，使活化部分凝血激酶时间(APTT)为50～70秒。研究者通过观察临床净受益(30天内无死亡、非致死性心梗、紧急血运重建或输血)、肾功能状况(内生肌酐清除率，CrCk)以及年龄、肾功能与临床转归之间的关系，根据临床相关的体质指数(BMI)分组评价临床转归。
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结果显示，两组患者的肾功能、年龄与临床净受益的关系无明显差异(表1)。与BMI最低者相比，BMI最高者的事件(死亡、非致死性心梗和出血)发生率较低。依诺肝素和普通肝素在不同BMI组患者中的疗效和安全性没有明显差异。
SYNERGY亚组分析显示，低CrCk的患者效果较差，老年人的事件发生率无明显增加。肥胖患者疗效好于BMI最低的患者。在这些重要的临床亚组中，依诺肝素和普通肝素无明显治疗差异。
PCI治疗中
应用依诺肝素安全有效
SYNERGY亚组分析显示，使用依诺肝素或普通肝素抗凝的ACS患者接受经皮冠脉介入治疗(PCI)安全有效。
非ST段抬高的ACS高危患者采取早期侵入策略干预已经是标准的治疗方法，在进行保守策略干预的患者中，依诺肝素被证实疗效优于普通肝素。但在采取早期侵入策略干预的患者中，依诺肝素的疗效所知甚少，特别是在越来越多使用氯吡格雷和糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的情况下。
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在SYNERGY试验中，9978例ACS高危患者随机接受依诺肝素或普通肝素治疗。通过意向治疗法纳入所有随机分组后接受PCI的患者。
结果显示，共4687例患者接受介入治疗，其中62.9%使用氯吡格雷，57.3%使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。主要有效性终点为30天所有死亡或心梗，结果见表2。
研究表明，对ACS高危患者采用早期侵入策略干预，在加强抗血小板治疗的同时，皮下注射依诺肝素或普通肝素可取得相似的疗效，包括较低的急性血栓栓塞发生率。依诺肝素组TIMI严重出血发生率略有增加，但两组GUSTO严重出血发生率无显著性差异。
采用桡动脉途径和小鞘管
可减少出血风险
Duke临床研究中心的Cantor教授在SYNERGY试验中发现，采取早期侵入策略干预的ACS高危患者采用桡动脉途径和较小的鞘管尺寸可减少穿刺部位严重出血。
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采取早期侵入策略可改善ACS预后，但可能增加出血，特别是穿刺部位出血。
在SYNERGY试验中，9978例患者入选，其中9164例在22小时内行冠脉造影检查，4683例51%在入组22小时内行PCI治疗，57.3%的患者使用GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。穿刺部位和使用鞘管的大小由术者决定。穿刺部位严重出血定义符合GUSTO和TIMI严重出血。
结果显示，经桡动脉途径较少发生穿刺部位出血和需要输血。不同鞘管穿刺部位出血发生率为4/5F管2.6%，6F管2.2%，7F管3.5%，8F管3.6%(P＝0.01)。桡动脉途径是输血的独立预测因子(OR 0.62，P＝0.002)
研究者指出，在非随机比较中，使用桡动脉途径和小鞘管较少发生穿刺部位严重出血和需要输血。在选择的病人中，采用桡动脉途径和小鞘管可在有效抗血栓治疗和早期介入治疗的情况下减轻出血风险。
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依诺肝素不更换或交叉使用
疗效优于普通肝素
SYNERGY亚组分析结果显示，在预先未接受抗凝治疗或随机分组前后使用同一种抗凝药物的患者使用依诺肝素，效果优于普通肝素。
先前的试验表明，在非ST段抬高ACS高危患者中，依诺肝素的疗效优于普通肝素，最近发表的SYNERGY的研究结果显示，虽然依诺肝素的疗效不劣于普通肝素，但两组结果无显著性差异。与以前的比较研究不同，在SYNERGY研究中，75%的患者在随机分组前接受了普通肝素或低分子量肝素抗凝治疗。本次亚组旨在比较那些从入院到随机分组后都使用同一种抗凝药物的患者中，依诺肝素和普通肝素的治疗效果。
在9978例患者中，2440例随机分组前未接受抗凝药物治疗，3698例在随机分组前后连贯使用同样的抗凝药物。有效性主要终点为30天所有原因死亡或非致死性心梗，安全性主要终点为GUSTO和TIMI严重出血。
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结果表明，在预先未接受抗凝治疗组，依诺肝素组和普通肝素组的主要终点事件发生率分别为12.6%和14.9%(RRR 14.9%，OR 0.84)。在预先未接受抗凝治疗和随机分组前后使用同样抗凝药物的患者中(6138例)，依诺肝素组主要终点事件发生率(13.3%)低于普通肝素组15.9%(RRR 16.4%，P＝0.0039，OR 0.82)，TIMI严重出血和GUSTO严重出血均高于普通肝素组(9.3%对7.9%，P＝0.05；2.9%对2.1%，P＝0.047)。
研究者认为，虽然整个试验没有显示优劣，但在预先未接受抗凝治疗和随机分组前后使用同样抗凝药物的患者亚组中，在减少死亡或非致死性心梗上，依诺肝素的疗效优于普通肝素，但伴有一定程度的出血增加。
全程使用依诺肝素抗凝
治疗效果最佳
Duke临床研究中心的Mahaffey教授在SYNERGY试验中发现，连贯使用依诺肝素的疗效优于普通肝素。
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在SYNERGY研究中，75%的患者在随机前接受了普通肝素或低分子量肝素抗凝治疗，依诺肝素组12%的患者接受了普通肝素治疗，普通肝素组4%患者在随机后接受依诺肝素治疗。为探讨改变治疗方案的潜在影响，研究者特别分析了在随机前后抗凝治疗方案一致患者的死亡率、非致死性心梗和出血的发生率。
结果显示， 在9978例入选患者中，5637例(56.6%)接受了连贯的治疗。总的试验和治疗方案连贯的亚组结果(见表3)，与调整人口统计学基线后的结果 死亡/心梗(HR 0.86，P＝0.032)、TIMI 严重出血( HR 1.17，P＝0.1)相似。采用时间依赖相关变异分析死亡/心梗(HR 0.93)。
SYNERGY研究表明，在随机分组前后连贯使用依诺肝素的患者，可显著降低死亡和非致死性心梗发生，并不过多增加出血的发生。试验显示，ACS患者全程使用依诺肝素抗凝效果优于普通肝素。
肾功能不全患者
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需谨慎使用依诺肝素
Duke临床研究中心的Rao教授观察了SYNERGY试验中严重出血和输血的预测因子以及预处理变量和指定治疗对试验结果的影响。
SYNERGY试验显示，在ACS患者中，依诺肝素的疗效不劣于普通肝素，但出血并发症有所增加。
研究者通过基线特征建立了GUSTO和TIMI定义的严重出血以及输血的预测模型，采用逐步kogistic回归法确定3种转归的独立预测因子，考虑了候选预测因子与治疗方法的交互作用。
结果显示，依诺肝素在任何模型中不是出血的独立预测因子。对GUSTO严重出血和输血而言，治疗方法和其他变量无显著交互作用。但在TIMI严重出血，肌酐与治疗方法存在显著的交互作用，肌酐升高的患者使用依诺肝素易发生TIMI严重出血。
研究表明，依诺肝素与GUSTO严重出血和输血无关，与肾功能不全患者出现的TIMI严重出血有关，这也强调了肾功能不全患者需仔细调整依诺肝素的剂量。
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(新宇 整理)
表1 肾功能、年龄与临床净受益的关系
30天无死亡、非致死性心梗、
紧急血运重建或输血发生率(%)
分组例数依诺肝素普通肝素
CrCk>60，年龄≤75658976.176.0
CrCk>60，年龄>7587070.169.9
CrCk≤60，年龄≤75110861.465.1
CrCk≤60 年龄>75133262.763.0
表2 两组主要有效性终点比较
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普通肝素依诺肝素P值
n＝2364n＝2323
支架置入86.5%86.2%
急性闭塞0.7%0.6%
死亡1.8%1.7%0.80
心梗13.2%11.9%0.18
死亡/心梗14.2%13.1%0.30
任何输血5.4%6.8%0.05
输血>2单位红细胞亚积1.8%2.4%0.15
GUSTO严重出血1.6%1.5%0.69
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TIMI 严重出血2.5%3.7%0.03
表3 两组主要终点比较
30天死亡/心梗 %死亡/心梗TIMI 严重出血%
依诺肝素vs普通肝素HR依诺肝素vs普通肝素
总体14.0对14.50.969.1对7.6P＝0.008
连贯治疗12.8对15.60.818.1对7.5P＝0.374
Adjusted-Censored分析8.4对8.50.825.1对4.1P＝0.378, 百拇医药