血管紧张素受体阻滞剂治疗糖尿病肾病的十大优点
血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是一组可以阻断血管紧张素II(ANG)与其一型受体(AT1R)相结合的药物，近年来已被广泛应用于高血压的治疗。糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见并发症，已成为导致慢性肾功能衰竭的最主要病因之一。
笔者认为应用ARB治疗DN有下列特殊优点：
一、循证医学的结果
循证医学的结论是对人群中治疗疗效的最好验证，也是检验基础实验的发现是否符合临床实践真实性的试金石。RENAAL试验是近年发表的一组多中心、三盲、随机、有安慰剂对照的大型临床试验，旨在评价氯沙坦对II型糖尿病病人的肾脏保护作用。试验共包括1513例病人，在250个中心，29个国家进行。其试验结果证实，在同等水平的降压背景下，试验(氯沙坦)组患者血肌酐水平加倍和到达终末期肾病的比率，较对照组分别减少25%及28%，从而证实了氯沙坦确实可以延缓DN的进展。(图1)
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二、符合现代高血压病降压要求
现代高血压治疗要求具备：24小时降压、作用明显、副作用少、病人可长期使用以及对靶器官有保护等。DN中高血压发生率很高，血压控制好坏与本病进展关系十分密切。氯沙坦降压作用甚为理想，加用利尿剂后，降压作用更快，根据FDA公布的资料，氯沙坦与其他ARB，包括伊贝沙坦、缬沙坦等降压作用相似。(图2)
病人使用后耐受良好，根据Gokdberg等报告，应用后撤药率低于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂及钙拮抗剂组(图3)。
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三、合理纠正DN早期异常
血流动力学
异常肾脏血流动力学(高灌注、高滤过)是早期DN的特点，也是导致DN持续进展的重要原因。导致这种异常血流动力学的机制很多，包括：心钠素(ANP)过多分泌；葡萄糖在近端肾小管过度吸收；正常肾小管-肾小球反馈(TGF)机制失常；肾髓质间质压力改变等。ARB通过(1)降低全身血压；(2)改善全身血循环，纠正ANP过多分泌；(3)选择性扩张出球小动脉；(4)纠正异常肾髓质压力；(5)重调正常致密斑所引致的肾小管-肾小球反馈(TGF)；(6)减少入球小动脉NO及扩血管性前列腺素分泌等，有效纠正异常血流动力学，达到防治高滤过、高灌注所致的肾脏损害作用。
四、明显减少蛋白尿
蛋白尿是造成DN肾脏病变进展的重要机制之一。DN中蛋白尿形成机制有(1)肾小球跨毛细血管压力过高；(2)毛细血管滤过屏障机制障碍，包括滤过孔径及电荷障碍两大原因。蛋白经肾小球滤过并在肾小管重吸收后有如下后果：(a)启动一些致病基因，主要为内皮素、化学趋化因子、RANTES等，(b)诱发局部超氧化合物形成；(c)激发小管间质补体生成；(d)激发局部肾素-血管紧张素系统(RAS)兴奋。上述机制被公认为是促进DN进展的重要机制。
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ARB通过下列机制减少蛋白尿：(1)降低全身血压；(2)降低肾小球滤过压，以纠正由压力过高所造成的滤孔孔径的变化；(3)对抗由ANG所致的滤膜壁上硫酸肝素过快转运，使滤膜上阴电荷维持以阻止蛋白滤过；(4)对抗血管滤过因子(VPF)的作用。ARB对抗蛋白尿的作用在RENAAL实验中也得到证实，在该实验中，应用氯沙坦组在3年观察期间蛋白尿平均减少41%，而对照组大多蛋白尿增加(图4)。
蛋白尿所致的前述后果，大多也能被ARB所对抗(后述)。
五、抑制糖尿病患者局部RAS
相对兴奋从而减轻病理反应
一般情况下，检测II型糖尿病(DM)病人循环RAS各指标，不一定过高，但病人在经受引起肾素兴奋的刺激后(例如改变体位、低钠饮食等)，肾素的分泌较常人为高；在血糖未受控制时，这种过强反应更为激烈，并持续到刺激解除后相当长一段时间。DN中RAS各指标检查显示，尽管系统RAS指标正常，但肾内肾素活力往往仍过高，血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)也常高调。这种局部RAS异常兴奋的情况，在某些血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性特殊类型(例如DD型)中尤为明显。过高肾脏局部的RAS兴奋，可激起许多病理变化，包括促进黏附因子、生长因子及化学趋化因子等的表达，纤维组织的增生，以及局部凝血，纤溶系统障碍等，促进了肾脏病变的进展。
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六、减少TGF-β表达对抗了肾小球硬化及小管间质纤维化的形成
TGF-β是一种可以促进细胞外基质(ECM)积聚的生长因子，在正常组织中，TGF-β还可促使部分肾固有细胞转化或转型，导致纤维母细胞增生等，在DN病变中起重要作用。ANG可以通过AT1受体直接促使TGF-β表达；除ANG外，高糖也是促使TGF-β表达的另一重要因素。TGF-β在DN中的意义近来已为人们广泛关注，有些研究提示，尿TGF-β的排泄量与蛋白尿排出量相平衡，也有研究提示尿TGF-β的水平可以粗略反映肾脏RAS的兴奋情况。已有研究证实氯沙坦可以直接对抗ANG所致的TGF-β表达，同时也可减少尿中TGF-β的排泄量。
七、阻断ANG对肾小球
的直接损伤
肾小球内很多物质含有RAS的成份。例如在体外培养的系膜细胞，经受压力改变后可以测出有A受体，ACE的表达增加；正常肾小球毛细血管壁上AT1受体密度不高，但病理情况下可以明显上调。分布肾小球内的纤维母细胞上有AT1受体，经作用后可以明显增生，同样，聚积在肾小球内的单核巨噬细胞上，也有十分丰富的AT1受体，当与ANG结合后可使吞噬能力明显加强，并表达大量细胞因子。ARB使用后，全面阻断了ANG对这些成份的不良作用，可以更直接防治肾脏病的进展。
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八、阻断ANG参与心血管过度重塑，减少了DN病理中心血管并发症的发生
糖尿病患者心血管并发症发生率甚高，若有肾脏损害后就更高。DN中的蛋白尿不仅是肾脏损害的标记，同时也是心血管系统损害的指标。心血管病变，包括左室肥大、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞等发生率随蛋白尿的严重程度而平行上升。糖尿病肾脏损害时有多种原因促使心血管合并症的明显增加，主要有(1)蛋白尿反映全身血管内膜共同损害；(2)促使高血压加剧；(3)全身血流动力学调节障碍；(4)大量蛋白尿加重脂质代谢紊乱；(5)加剧其他代谢紊乱，包括发生贫血、细胞因子过度积聚、酸中毒等等。
在DN中发生的心血管并发症其病理基础是动脉粥样硬化。目前的观点认为这种病理改变的形成，除脂质代谢紊乱以外也可以把它看成一个血管炎性过程。实际上在人群中，根据经常测得血中的慢性炎症指标，例如白介素6(IL-6)，C反应蛋白(CRP)等，往往可以预测出缺血性心脏疾病的发生发展。对动脉粥样硬化的血管内斑块分析表明，其主要成份是由脂质、单核细胞、T淋巴细胞组成的炎症反应物质，这些单核和T淋巴细胞通过局部生成的化学趋化因子、黏附因子等被积聚到血管内膜下，其后再加上持续招集来的循环中单核细胞，氧化低密度脂蛋白等形成典型的粥样硬化病理表现。ANG通过核转录因子Kb(NFkB)作用可以明显促进该炎症过程，包括：产生反应性氧化产物、炎症性细胞因子、黏附因子，从此而加剧了整个粥样硬化过程的进展。
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RENAAL实验显示，使用氯沙坦组心衰发生率减少。LIFE试验使用氯沙坦使卒中发生率减少，这可能反映了ARB通过此机制可能取得有益作用的临床证据。
九、降低尿酸水平，减少心血管并发症
尿酸水平的高低与心脏病变有密切关系， DN中常有血尿酸过高，其原因为肾脏损害排泄减少；血管内皮损害等。尿酸过高可通过在肾小管沉积造成肾脏损害。还有试验证明，在肾脏尚无尿酸结晶沉着前，可导致某些炎性介质产生，TGF-β表达等等。氯沙坦可以抑制尿酸的重吸收，降低血尿酸水平，此作用是该类ARB所独特的。(图5)
十、改善胰岛素耐受，有利于对糖尿病的控制
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胰岛素耐受是II型糖尿病发病机制的关键。正常胰岛素与受体结合后通过一系列甚为复杂的机制来完成葡萄糖的转运，这包括受体结合并磷酸化，胰岛素受体底物上酪氨酸化，PIP-2磷酸化，葡萄糖转运子转运到细胞膜表面，从而完成了葡萄糖转入到细胞内的过程。现在知道，在上述每一过程中，ANG都可干预它们的信号传递，ARB应用后则减轻了ANG的不良作用。ARB对糖代谢改善的其他机制还有：减少交感神经的兴奋性，使葡萄糖分泌减少；扩张周围血管，使抵达肌肉的血流增加，有利于胰岛素的作用；减少某些可能对抗胰岛素作用的炎症因子产生，如TNF-α等等。
综上所述，应用以ARB为主的降压药治疗DN，不仅可以纠正高血压，还对参与DN形成的众多机制起到有益作用，所以是较理想的治疗药物。当然，在DN 时控制糖代谢异常，合理调整饮食，以及注意预防糖尿病中其他并发症，例如神经病变、视网膜病变等也是重要一环。一旦肾脏病变进展到较严重程度，则同时还要注意ARB类应用中可能出现的并发症，例如血肌酐上升、血钾水平上升等也同等重要。, http://www.100md.com
笔者认为应用ARB治疗DN有下列特殊优点：
一、循证医学的结果
循证医学的结论是对人群中治疗疗效的最好验证，也是检验基础实验的发现是否符合临床实践真实性的试金石。RENAAL试验是近年发表的一组多中心、三盲、随机、有安慰剂对照的大型临床试验，旨在评价氯沙坦对II型糖尿病病人的肾脏保护作用。试验共包括1513例病人，在250个中心，29个国家进行。其试验结果证实，在同等水平的降压背景下，试验(氯沙坦)组患者血肌酐水平加倍和到达终末期肾病的比率，较对照组分别减少25%及28%，从而证实了氯沙坦确实可以延缓DN的进展。(图1)
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二、符合现代高血压病降压要求
现代高血压治疗要求具备：24小时降压、作用明显、副作用少、病人可长期使用以及对靶器官有保护等。DN中高血压发生率很高，血压控制好坏与本病进展关系十分密切。氯沙坦降压作用甚为理想，加用利尿剂后，降压作用更快，根据FDA公布的资料，氯沙坦与其他ARB，包括伊贝沙坦、缬沙坦等降压作用相似。(图2)
病人使用后耐受良好，根据Gokdberg等报告，应用后撤药率低于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂及钙拮抗剂组(图3)。
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三、合理纠正DN早期异常
血流动力学
异常肾脏血流动力学(高灌注、高滤过)是早期DN的特点，也是导致DN持续进展的重要原因。导致这种异常血流动力学的机制很多，包括：心钠素(ANP)过多分泌；葡萄糖在近端肾小管过度吸收；正常肾小管-肾小球反馈(TGF)机制失常；肾髓质间质压力改变等。ARB通过(1)降低全身血压；(2)改善全身血循环，纠正ANP过多分泌；(3)选择性扩张出球小动脉；(4)纠正异常肾髓质压力；(5)重调正常致密斑所引致的肾小管-肾小球反馈(TGF)；(6)减少入球小动脉NO及扩血管性前列腺素分泌等，有效纠正异常血流动力学，达到防治高滤过、高灌注所致的肾脏损害作用。
四、明显减少蛋白尿
蛋白尿是造成DN肾脏病变进展的重要机制之一。DN中蛋白尿形成机制有(1)肾小球跨毛细血管压力过高；(2)毛细血管滤过屏障机制障碍，包括滤过孔径及电荷障碍两大原因。蛋白经肾小球滤过并在肾小管重吸收后有如下后果：(a)启动一些致病基因，主要为内皮素、化学趋化因子、RANTES等，(b)诱发局部超氧化合物形成；(c)激发小管间质补体生成；(d)激发局部肾素-血管紧张素系统(RAS)兴奋。上述机制被公认为是促进DN进展的重要机制。
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ARB通过下列机制减少蛋白尿：(1)降低全身血压；(2)降低肾小球滤过压，以纠正由压力过高所造成的滤孔孔径的变化；(3)对抗由ANG所致的滤膜壁上硫酸肝素过快转运，使滤膜上阴电荷维持以阻止蛋白滤过；(4)对抗血管滤过因子(VPF)的作用。ARB对抗蛋白尿的作用在RENAAL实验中也得到证实，在该实验中，应用氯沙坦组在3年观察期间蛋白尿平均减少41%，而对照组大多蛋白尿增加(图4)。
蛋白尿所致的前述后果，大多也能被ARB所对抗(后述)。
五、抑制糖尿病患者局部RAS
相对兴奋从而减轻病理反应
一般情况下，检测II型糖尿病(DM)病人循环RAS各指标，不一定过高，但病人在经受引起肾素兴奋的刺激后(例如改变体位、低钠饮食等)，肾素的分泌较常人为高；在血糖未受控制时，这种过强反应更为激烈，并持续到刺激解除后相当长一段时间。DN中RAS各指标检查显示，尽管系统RAS指标正常，但肾内肾素活力往往仍过高，血管紧张素Ⅰ型受体(AT1R)也常高调。这种局部RAS异常兴奋的情况，在某些血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性特殊类型(例如DD型)中尤为明显。过高肾脏局部的RAS兴奋，可激起许多病理变化，包括促进黏附因子、生长因子及化学趋化因子等的表达，纤维组织的增生，以及局部凝血，纤溶系统障碍等，促进了肾脏病变的进展。
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六、减少TGF-β表达对抗了肾小球硬化及小管间质纤维化的形成
TGF-β是一种可以促进细胞外基质(ECM)积聚的生长因子，在正常组织中，TGF-β还可促使部分肾固有细胞转化或转型，导致纤维母细胞增生等，在DN病变中起重要作用。ANG可以通过AT1受体直接促使TGF-β表达；除ANG外，高糖也是促使TGF-β表达的另一重要因素。TGF-β在DN中的意义近来已为人们广泛关注，有些研究提示，尿TGF-β的排泄量与蛋白尿排出量相平衡，也有研究提示尿TGF-β的水平可以粗略反映肾脏RAS的兴奋情况。已有研究证实氯沙坦可以直接对抗ANG所致的TGF-β表达，同时也可减少尿中TGF-β的排泄量。
七、阻断ANG对肾小球
的直接损伤
肾小球内很多物质含有RAS的成份。例如在体外培养的系膜细胞，经受压力改变后可以测出有A受体，ACE的表达增加；正常肾小球毛细血管壁上AT1受体密度不高，但病理情况下可以明显上调。分布肾小球内的纤维母细胞上有AT1受体，经作用后可以明显增生，同样，聚积在肾小球内的单核巨噬细胞上，也有十分丰富的AT1受体，当与ANG结合后可使吞噬能力明显加强，并表达大量细胞因子。ARB使用后，全面阻断了ANG对这些成份的不良作用，可以更直接防治肾脏病的进展。
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八、阻断ANG参与心血管过度重塑，减少了DN病理中心血管并发症的发生
糖尿病患者心血管并发症发生率甚高，若有肾脏损害后就更高。DN中的蛋白尿不仅是肾脏损害的标记，同时也是心血管系统损害的指标。心血管病变，包括左室肥大、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞等发生率随蛋白尿的严重程度而平行上升。糖尿病肾脏损害时有多种原因促使心血管合并症的明显增加，主要有(1)蛋白尿反映全身血管内膜共同损害；(2)促使高血压加剧；(3)全身血流动力学调节障碍；(4)大量蛋白尿加重脂质代谢紊乱；(5)加剧其他代谢紊乱，包括发生贫血、细胞因子过度积聚、酸中毒等等。
在DN中发生的心血管并发症其病理基础是动脉粥样硬化。目前的观点认为这种病理改变的形成，除脂质代谢紊乱以外也可以把它看成一个血管炎性过程。实际上在人群中，根据经常测得血中的慢性炎症指标，例如白介素6(IL-6)，C反应蛋白(CRP)等，往往可以预测出缺血性心脏疾病的发生发展。对动脉粥样硬化的血管内斑块分析表明，其主要成份是由脂质、单核细胞、T淋巴细胞组成的炎症反应物质，这些单核和T淋巴细胞通过局部生成的化学趋化因子、黏附因子等被积聚到血管内膜下，其后再加上持续招集来的循环中单核细胞，氧化低密度脂蛋白等形成典型的粥样硬化病理表现。ANG通过核转录因子Kb(NFkB)作用可以明显促进该炎症过程，包括：产生反应性氧化产物、炎症性细胞因子、黏附因子，从此而加剧了整个粥样硬化过程的进展。
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RENAAL实验显示，使用氯沙坦组心衰发生率减少。LIFE试验使用氯沙坦使卒中发生率减少，这可能反映了ARB通过此机制可能取得有益作用的临床证据。
九、降低尿酸水平，减少心血管并发症
尿酸水平的高低与心脏病变有密切关系， DN中常有血尿酸过高，其原因为肾脏损害排泄减少；血管内皮损害等。尿酸过高可通过在肾小管沉积造成肾脏损害。还有试验证明，在肾脏尚无尿酸结晶沉着前，可导致某些炎性介质产生，TGF-β表达等等。氯沙坦可以抑制尿酸的重吸收，降低血尿酸水平，此作用是该类ARB所独特的。(图5)
十、改善胰岛素耐受，有利于对糖尿病的控制
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胰岛素耐受是II型糖尿病发病机制的关键。正常胰岛素与受体结合后通过一系列甚为复杂的机制来完成葡萄糖的转运，这包括受体结合并磷酸化，胰岛素受体底物上酪氨酸化，PIP-2磷酸化，葡萄糖转运子转运到细胞膜表面，从而完成了葡萄糖转入到细胞内的过程。现在知道，在上述每一过程中，ANG都可干预它们的信号传递，ARB应用后则减轻了ANG的不良作用。ARB对糖代谢改善的其他机制还有：减少交感神经的兴奋性，使葡萄糖分泌减少；扩张周围血管，使抵达肌肉的血流增加，有利于胰岛素的作用；减少某些可能对抗胰岛素作用的炎症因子产生，如TNF-α等等。
综上所述，应用以ARB为主的降压药治疗DN，不仅可以纠正高血压，还对参与DN形成的众多机制起到有益作用，所以是较理想的治疗药物。当然，在DN 时控制糖代谢异常，合理调整饮食，以及注意预防糖尿病中其他并发症，例如神经病变、视网膜病变等也是重要一环。一旦肾脏病变进展到较严重程度，则同时还要注意ARB类应用中可能出现的并发症，例如血肌酐上升、血钾水平上升等也同等重要。, http://www.100md.com